造血微小環境に着目した若年性骨髄単球性白血病の新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10105
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 坂下 一夫 信州大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (10345746)
• 研究分担者: 中沢 洋三 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60397312)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: PCDH17

研究実績の概要

これまでに接着分子であるプロトカドヘリン(PCDH)17遺伝子が白血病の進展に関わっていることを見出した。特に急性リンパ性白血病におけるPCDH17 (Uyen TN, Sakashita K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2016)。PCDH17遺伝子の働きについて白血病細胞株を用い、shRNAで遺伝子をノックダウン、あるいは遺伝子導入して解析したところ細胞増殖を抑制する働きを持っていることを明らかにし、造血腫瘍においてPCDH17はがん抑制遺伝子の可能性であることを報告した(Uyen TN, Sakashita K, et al. Int. J. hematol, 2020)。この中で正常造血におけるPCDH17の働きを臍帯血CD34陽性細胞を用いてshRNAで遺伝子をノックダウン、あるいは遺伝子導入して解析したところ増殖に大きな役割を持っていることを報告した。さらにJMMLでPCDH17の発現を検討したところ有意差を認めなかったが、高発現が予後が良い傾向を認めた。この結果を基に発現に影響を与える様々な薬剤について現在検討中である。また、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるpanobinostadをJMML幹細胞を増殖させる系を使用して解析したところ、薬剤はCD34+CD38-細胞の増幅能を抑制する働きがあることが明らかとなった。さらにJMMLで使用されるAzacitidineについてはD34+CD38-細胞の増幅能に影響を与えていないことを明らかにし報告した (Kurata T, Sakashita K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2018 )

研究成果

• [雑誌論文] PCDH17 functions as a common tumor suppressor gene in acute leukemia and its transcriptional downregulation is mediated primarily by aberrant histone acetylation, not DNA methylation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thanh Nha Uyen L, Amano Y, Al-Kzayer LFY, Kubota N, Kobayashi J, Nakazawa Y, Koike K, Sakashita K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 111 ページ: 451-462
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02826-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of PTPN11 mutation in enhanced haematopoietic differentiation potential of induced pluripotent stem cells of juvenile myelomonocytic leukaemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Matsuda K, Kurata T, Sakashita K, Okuno Y, Muramatsu H, Yue F, Ebihara Y, Tsuji K, Sasaki K, Nakahata T, Nakazawa Y, Koike K.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 187 ページ: 163-173
  • DOI: 10.1111/bjh.16060.
  • 査読あり
• [学会発表] 若年性骨髄単球性白血病における晩期合併症全国調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大園秀一、坂下一夫、吉田奈央、角田治美、百名伸之、中山秀樹、渡邉健一郎、前田美穂
  • 学会等名: 日本小児血液がん学会
• [学会発表] 2.MRD assessment of juvenile myelomonocytic leukemia using next-generation sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Kubota, Kazuo Sakashita, Nao Yoshida，Koshi Akahane , Takeshi Mori, Nobuhisa Takahashi, Atsushi Kikuta，Jun Kobayashi，Takashi Kurata，Eiko Hidaka,
  • 学会等名: 日本血液学会