急性リンパ性白血病の薬剤耐性機序の分子基盤の解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10124
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30444996)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 薬剤耐性化機序 / JAK-STAT / LNK (SH2B3)

研究実績の概要

我々は、小児B前駆細胞性急性リンパ性白血病の患者白血病細胞の遺伝子解析結果から、白血病細胞の増殖促進効果を有するJAK-STAT系の負の抑制因子である、LNK(SH2B3)の発現量が、予後と関連することを見出し、LNKの発現量が、薬剤感受性に及ぼす意義について検討した。我々はBa/F3-MPL細胞（TPO依存性に増殖するBa/F3細胞）にレトロウイルスでLNK(SH2B3)を導入し、LNK安定発現Ba/F3-MPO細胞（Ba/F3-LNK)を作成した。本細胞株は、LNK非導入細胞に比して、PSLに高い感受性を有する事が明らかとなった。
また、本細胞株において、LNKの強制発現に伴い、JAK-STAT系の活性の低下が誘導されているかを、リン酸化フロー法を用いて、確認した結果、LNKの強制発現により、JAK2およびSTAT5のリン酸化が抑制され、細胞増殖が抑えられることが確認できた。
一方、LNKのRNAiやCRISPR-CAS9によるノックダウンが不可能であったため、LNKの変異体をBa/F3に導入（Ba/F3-LNKmut)を作成したが、PSL感受性の改善は得られず、細胞増殖の抑制も見られなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LNKのノックダウン実験は不可能であったが、変異体を用いた解析は可能であり、当初の予定の研究は終了した。

今後の研究の推進方策

次年度以降は、臨床検体を用いて、LNKの発現レベルが、in vitroでの薬剤感受性に影響を及ぼすか検討する。

次年度使用額が生じた理由

物品費が予算を若干下回ったが、次年度以降の物品費と合算する形としたい。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of SH2B3 (LNK) expression in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Imamura T, Asai D, Deguchi T, Hashii Y, Endo M, Sato A, Kawasaki H, Kosaka Y, Kato K, Hori H, Yumura-Yagi K, Hara J, Oda M, Horibe K.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjh.14981
  • 査読あり