小児の急性リンパ性白血病治療における有害事象に関わる遺伝子多型の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10129
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 真部 淳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (20292849)
• 研究分担者: 田中 庸一 北里大学, 薬学部, 講師 (40525341) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 専門職大学院公衆衛生学研究科(公衆衛生大学院), 教授 (60726850)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 白血病 / 小児 / 治療毒性 / ゲノム薬理学

研究実績の概要

急性リンパ性白血病（ALL）は最も頻度の高い小児がんである。ALLの治療成績の改善はめざましく、約80％に長期生存が期待できるが、化学療法に伴う治療毒性は大きな問題である。近年のゲノム薬理学の進歩により、治療毒性に関わる遺伝子変異が同定されてきたが、人種による差異が大きい。本研究の第１の目的は、欧米でこれまで同定された遺伝子変異が我が国のALL患児において意義を有するかどうかを明らかにすることである。第２の目的は、全ゲノムシーケンス解析を行い、探索的に日本人ALL患児における治療毒性と密接に関連する遺伝子多型（変異）を発見することである。
79人の急性リンパ性白血病の患者を対象に大量メソトレキサート（MTX）療法におけるMTXのクリアランスと関連する遺伝子多型としてSLCO1B1、SLC19A1、ABCB1、ABCC2、ABCG2、MTHFRの５種類の遺伝子を検討した。その結果、MTHFRの遺伝子多型とMTXのクリアランスとの間に相関がみられた。
６-メルカプトプリン（6-MP）の血液毒性と相関する遺伝子多型について、小児 ALL患者239人の生殖細胞系列検体（唾液）を用いて495万の多型を検討した。その結果、予想通り、日本人ではTPMTは意味のある多型ではなく、NUDT15は意味のある多型であった（p=8 x 10e-6）。その他に候補遺伝子として NEGR1, CCSER1, MLLT3, CUX2が見出された。次いで55人の患者をvalidation cohortとして検討したところ、 NUDT15以外は有意な多型と判断されなかった。
急性リンパ性白血病治療中にアスパラギナーゼによる重症膵炎を発症した１７人の患者にみられる遺伝子多型を網羅的に検討するプロジェクトが計画され、実際に患者検体が収集された。現在遺伝子解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide survey of pediatric hypodiploid acute lymphoblastic leukemia in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru S, Okamoto Y, Imai C, Sakaguchi H, Taki T, Hasegawa D, Cho Y, Kakuda H, Sano H, Manabe A, Imamura T, Kato M, Arakawa Y, Shimonodan H, Sato A, Suenobu S, Inukai T, Watanabe A, Kawano Y, Kikuta A, Horibe K, Ohara A, Koh K
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 61 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.1111/ped.14006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular characteristics of MEF2D fusion-positive precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood, including a novel translocation resulting in MEF2D-HNRNPH1 gene fusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohki K, Kiyokawa N, Saito Y, Hirabayashi S, Nakabayashi K, Ichikawa H, Momozawa Y, Okamura K, Yoshimi A, Ogata-Kawata H, Sakamoto H, Kato M, Fukushima K, Hasegawa D, Fukushima H, Imai M, Kajiwara R, Koike T, Komori I, Matsui A, Mori M, Moriwaki K, Noguchi Y, Park ML, Ueda T, Manabe A, Ohara A 他10名
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 104 ページ: 128-137
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.186320
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] NUDT15 genetic variation is the strongest predictive marker of tolerance to 6-mercaptopurine in Japanese childhood ALL patients: A genome-wide association study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Urayama K, Mori M, Hasegawa D, Noguchi Y, Yanagimachi M, Keino D, Ota S, Akabane K, Hangai M, Kawaguchi T, Takagi M, Koh K, Matsuda F, Manabe A.
  • 学会等名: アメリカ血液学会（ASH）
  • 国際学会