小児急性骨髄性白血病の統合的遺伝子解析と臨床への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10130
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
• 研究分担者: 大久保 淳 北海道大学, 大学病院, 医員 (30568754) [辞退] ; 朴 明子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50450375) [辞退] ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113) ; 山田 佳之 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (80309252)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 小児血液学 / 遺伝子 / マイクロアレイ / トランスクリプトーム / メチル化アレイ / RAS経路 / ITD

研究実績の概要

今年度は小児の急性骨髄性性白血病(AML)のJPLSG AML-05登録症例のうちM7を除く302例を対象に343遺伝子カスタムパネルを用いてターゲットシーケンスを施行し、高頻度に認められた遺伝子変異について臨床データと予後との関連を検討し、KMT2C (n=13, 4.3%), PHF6 (n=6, 2.0%), MGA (n=11, 3.6%), TET2 (n=11, 3.6%)変異を認めた。PHF6、TET２変異例は年長児に多くみられた。PHF6変異例は複雑核型に、TET2変異例は正常核型に多く認められ、KMT2C、MGA変異例は有意差は認めなかったがCBF-AMLに多い傾向が認められた。KMT2C変異例は13例中4例が非寛解、3例が12カ月以内に再発、PHF6変異例は6例中1例が非寛解、4例が再発で、いずれもEFSが有意に不良であった(KMT2C; 3y-EFS 36.9 % vs 56.8%, p = .019, PHF6)。KMT2C変異は薬剤耐性との関連が指摘され、AMLにおいて予後不良因子である可能性が考えられた。PHF6変異はT-ALLの20%に報告され、成人AMLでも3%に、MDSやAML-MRCでも予後不良因子として知られ、今回は複雑核型やMRCに多いなど成人との類似点もあり、成人同様予後不良因子の可能性が考えられた。MGA変異はMYCシグナルの負の制御の役割があり、機能喪失により腫瘍化に寄与すると考えられており、今回認められたすべての変異がframe shiftもしくはnonsense変異であり機能喪失と考えられたが、予後との関連は認めなかった。TET2変異は成人AMLでは予後不良因子であり、今回は全体の3.6%で成人と近い臨床像を呈することも考えられたが成人とは異なる意義を有する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 ページ: 3157～3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients aged less than 3 years with acute myeloid leukaemia characterize a molecularly and clinically distinct subgroup (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Yusuke、Shiba Norio、Yamato Genki、Ohki Kentaro、Tabuchi Ken、Sotomatsu Manabu、Tomizawa Daisuke、Kinoshita Akitoshi、Arakawa Hirokazu、Saito Akiko M.、Kiyokawa Nobutaka、Tawa Akio、Horibe Keizo、Taga Takashi、Adachi Souichi、Taki Tomohiko、Hayashi Yasuhide
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 188 ページ: 528～539
  • DOI: 10.1111/bjh.16203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Labuhn M, Perkins K, Matzk S, Varghese L, Yoshida K, Schwarzer A, Taub J W, Crispino John D, Weiss Mitchell J, Hayashi Y, Taga T, Ito E, Ogawa S, Reinhardt D, Yaspo Marie-Laure, Campbell Peter J, Roberts I, Constantinescu Stefan N. Vyas P, Heckl D, Klusmann Jan-Henning. et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 36 ページ: 340～340
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis revealed heterogeneity of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Uryu K, Ito T, Seki M, Kawai T, Isobe T, Kumagai T, Toki T, Yoshida K, Suzuki H, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ohki K, Kiyokawa N, Kagawa J, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Hata K, Ito E, Takita J.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3358～3367
  • DOI: 10.1111/cas.14160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Labuhn M, Perkins K, Matzk S, Varghese L, Risch T, Bhayadia R, Yoshida K, Schwarzer A, Taub Jeffrey W, Crispino John D, Weiss Mitchell J, Hayashi Y, Taga T, Ito E, Ogawa S, Reinhardt D, Yaspo Marie-Laure, Campbell Peter J, Roberts Irene, Constantinescu Stefan N, Vyas Paresh, Heckl Dirk, Klusmann Jan-Henning. et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 36 ページ: 123～138.e10
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and biological features of paediatric acute myeloid leukaemia ( AML ) with primary induction failure in the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML ‐05 study (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamura T, Moritake H, Nakayama H, Tanaka S, Tomizawa D, Shiba N, Saito Akiko M. Tawa A, Shimada A, Iwamoto S, Hayashi Y, Koike T, Horibe K, Manabe A, Mizutani S, Taga T, Adachi S.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 185 ページ: 284～288
  • DOI: 10.1111/bjh.15799
  • 査読あり
• [雑誌論文] A germline HLTF mutation in familial MDS induces DNA damage accumulation through impaired PCNA polyubiquitination (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka K, Kawazu M, Koya J, Yoshimi A, Masamoto Y, Maki H, Toya T, Kobayashi T, Nannya Y, Arai S, Ueno T, Ueno H, Suzuki K, Harada H, Manabe A, Hayashi Y, Mano H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 1773～1782
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0385-0
  • 査読あり
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における網羅的メチル化解析 -The JCCG-JPLSG AML-05 study- (2019)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季．河合智子, 柴 徳生, 原 勇介, 大木 健太郎, 鏑木多映子, 吉田 健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松 学, 荒川 浩一 , 足立 壮一, 多賀 崇, 堀部 敬三, 小川 誠司, 秦健一郎, 林 泰秀．
  • 学会等名: 第81回日本血液学会．
• [学会発表] 343遺伝子カスタムパネルを用いた標的シークエンスで同定された小児急性骨髄性白血病における遺伝子変異 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鏑木多映子, 大和玄季, 柴 徳生, 吉田 健一, 原 勇介, 白石友一, 大木 健太郎, 外松 学, 荒川浩一 , 松尾英将, 嶋田明, 滝智彦, 清河信敬, 富澤 大輔 , 堀部 敬三, 宮野悟, 足立 壮一, 多賀 崇, 小川 誠司, 林 泰秀．
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病患者におけるKMT2C変異とPHF6変異の臨床的意義について (2019)
  • 著者名/発表者名: 鏑木 多映子、大和玄季、柴 徳生、吉田 健一、原 勇介、白石 友一、大木 健太郎、外松 学、荒川 浩一、松尾 英将、嶋田 明、滝 智彦、清河 信敬、富澤 大輔、堀部 敬三、宮野 悟、足立 壮一、多賀 崇、小川 誠司、林 泰秀.
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会．
• [学会発表] TP53遺伝子異常を伴う小児急性骨髄性白血病の臨床像と分子生物学異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原 勇介, 滝 智彦, 大和 玄季, 吉田 健一，柴 徳生, 鏑木 多映子, 白石友一, 大木 健太郎, 川村眞智子, 外松 学, 荒川 浩一, 松尾 英将、嶋田 明、土岐力、清河 信敬, 富澤 大輔, 多賀 崇,伊藤悦朗、堀部 敬三, 宮野 悟、小川 誠司、足立 壯一,林 泰秀
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会．
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病におけるdroplet digital PCRを用いたKIT D816V変異を有するminor clone の検出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 康二, 柴 徳生, 内山 由理, 池田 順治, 吉富 誠弘, 下里 侑子, 徳舛 麻友, 松尾 英将, 吉田 健一, 大木 健太郎, 大和 玄季, 原 勇介, 木下 明俊, 富澤 大輔, 多賀 崇, 足立 壯一, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 松本 直通, 伊藤 秀一, 林 泰秀
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会．
• [学会発表] ATAC-seq を用いた小児急性骨髄性白血病におけるオープンクロマチン領域の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田順二, 柴 徳生, 飯塚 敦宏、吉富 誠弘, 佐々木 康二、竹内正宣、鏑木多映子、大和 玄季, 原 勇介, 林 泰秀, 伊藤 秀一
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Significant features of DNA methylation at bivalent promotor and repressed polycomb regions in pediatric AML-the JCCG study, JPLSG AML-05- (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato G. Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Recurrent Gene Mutations in Pediatric Patients with AML By Targeted Sequencing ―the Jccg Study, JPLSG AML-05― (2019)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kaburagi, Genki Yamato, Norio Shiba, Kenichi Yoshida, Yusuke Hara, Yuichi Shiraishi, Kentaro Ohki, Manabu Sotomatsu, Hirokazu Arakawa, Hidemasa Matsuo, Akira Shimada, Tomohiko Taki, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Keizo Horibe, Satoru Miyano, Takashi Taga, Souichi Adachi, Seishi Ogawa, Yasuhide Hayashi.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Features of Pediatric Acute Myeloid Leukemia with TP53 and CDKN2A / 2B copy Number Alterations (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Taki T, Yamato G, Yoshida K, Shiozawa Y, Shiba N, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Kawamura M, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Toki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Adachi S, Hayashi Y,
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] The Detection of Minor Clones with Somatic KIT D816V Mutations Using Droplet Digital PCR in Pediatric De Novo AML: AML-05 Trial from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (2019)
  • 著者名/発表者名: SasakiK, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato-Wada Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Oki K, Yamato G, Hara Y, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Matsumoto N, Ito S, Hayashi Y, Shiba N.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting.
  • 国際学会