急性リンパ性白血病におけるクローン多様性の解析に基づく病態理解

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10136
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 真田 昌 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 高度診断研究部長 (20529044)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 遺伝子再構成 / クローン変化

研究実績の概要

急性リンパ性白血病（ALL）の診療において、クローナルな免疫グロブリン（Ig）・T 細胞受容体（TCR）遺伝子の再構成の検出は微小残存病変（MRD）の評価などにおいて不可欠である。1歳以下に発症する乳児ALLは、難治例が多く、かつIg/TCR再構成を用いたMRD評価が困難であることが知られている。そこで、乳児ALLの臨床検体を対象に、昨年度までに確立したターゲットキャプチャーシーケンスを用いたIg/TCR再構成の同定を行った。乳児ALLはKMT2A（MLL)転座例が多く、MLL転座例とMLL野生型例に大別されるが、MLL野生型例に観察される再構成は、1歳以降に発症したB細胞性ALLと類似するものであったが、多くのMLL転座例では特徴的な再構成パターンが観察された。すなわち、MLL転座例においては、IGH以外の遺伝子に再構成が認められる症例は限られ、IGH再構成も完全なVDJ再構成ではなく、DJ再構成が多くの症例で認められ、MLL-AF4転座例で顕著であった。一方で、1歳以降に発症したB細胞性ALLに比して、1例あたり同定されるIGH再構成の数は多く、オリゴクローナルな病態が多いことが類推された。以上より、MLL転座例では、未分化な細胞を起源に、未分化な状態で腫瘍化していると考えられた。IGH再構成においては、再構成が生じるVDJ領域が、VH6-1やDH3-9など、限られた領域で生じていることも明らかとなった。限られた領域で再構成を起こしていることにより、従来のmultiplex-PCRに基づく再構成の同定が難しい理由となっていると推測される。ターゲットキャプチャーシーケンスの導入によりクローナルな再構成の検出率は大きく改善したが、オリゴクローナルな病態があることを考えると、Ig/TCR再構成に基づく、正確なMRD評価は難しい病態であることが推測された。

研究成果

• [国際共同研究] CLIP, Charles University(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: CLIP, Charles University
• [国際共同研究] Yong Loo Lin School of Medicine/National University of Singapore(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Yong Loo Lin School of Medicine/National University of Singapore
• [雑誌論文] Genomic analysis of multiple myeloma using targeted capture sequencing in the Japanese cohort. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Tachita T, Narita T, Kusumoto S, Inagaki A, Ishihara R, Murakami Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Horibe K, Handa H, Ogawa S, Iida S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjh.16720.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation-based classification reveals difference between pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and normal thymocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Seki M, Kawai T, Goto H, Yoshida K, Isobe T, Sekiguchi M, Watanabe K, Kubota Y, Nannya Y, Ueno H, Shiozawa Y, Suzuki H, Shiraishi Y, Ohki K, Kato M, Koh K, Kobayashi R, Deguchi T, Hashii Y, Imamura T, Sato A, Kiyokawa N, Manabe A, Sanada M, et. al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 ページ: 1163-1165
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0626-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 ページ: 3157-3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision medicine for acute myeloid leukemia based on genomic profiling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada M
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 60 ページ: 847-853
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.847.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent germline mutations of HAVCR2 in sporadic subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Polprasert C, Takeuchi Y, Kakiuchi N, Yoshida K, Assanasen T, Sitthi W, Bunworasate U, Pirunsarn A, Wudhikarn K, Lawasut P, Uaprasert N, Kongkiatkamon S, Moonla C, Sanada M, Akita N, Takeda J, Fujii Y, Suzuki H, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Rojnuckarin P, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 ページ: 588-595
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0473-1.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Miyoshi H, Sakata S, Dobashi A, Couronn L, Kogure Y, Sato Y, Nishida K, Gion Y, Shiraishi Y, Tanaka H, Chiba K, Watatani Y, Kakiuchi N, Shiozawa Y, Yoshizato T, Yoshida K, Makishima H, Sanada M, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 1687-1699
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0380-5.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Y, Mimura N, Takeda J, Yoshida K, Shiozawa Y, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Koide S, Rizq O, Hasegawa Y, Shiraishi Y, Nishijima D, Isshiki Y, Kayamori K, Kawajiri C, Oshima N, Tsukamoto S, Mitsukawa S, Takeda Y, Ohwada C, Takeuchi M, Iseki T, Misawa S, Miyano S, Ohara O, Yokote K, Sakaida E, Sanada M, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 1723-1735
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0348-x.
  • 査読あり
• [学会発表] Target Capture Sequencing Method for Screening MRD Markers in Infant Leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Sanada, Tomomi Yamada, Dai Nishijima, Yuka Iijima-Yamashita, Toshinori Hori, Keizo Horibe.
  • 学会等名: ESH (1st International Conference-Acute Lymphoblastic Leukaemia)
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of multiple myeloma in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Aoki S, Asano A, Tachita T, Kinoshita S, Narita T, Ito A, Kusumoto S, Masuda Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Nakagawa M, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Komatsu H, Miyano S, Handa H, Ogawa S, Iida S.
  • 学会等名: 24th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 小児白血病のクリニカルシーケンスの展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真田 昌
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonality analysis of patients with infant leukemia by target-capture sequence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Sanada
  • 学会等名: 8th ESLHO Educational meeting, 28th EuroMRD meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted-Capture Sequencing Is a Useful Method for MRD Markers Screening in KMT2A (MLL) Rearranged Leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Sanada, Tomomi Yamada, Yuka Iijima-Yamashita, Dai Nishijima, Takashi Kanamori, Daisuke Tomizawa, Toshinori Hori, Keizo Horibe
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小児白血病におけるゲノム医療の必要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真田 昌
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Blood Testing (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Sanada
  • 学会等名: 3rd Annual Asian Myeloma Net Work Summit 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multicentre standardization of minimal residual disease detection and quantitation using the euroclonality-NGS assay. (2019)
  • 著者名/発表者名: Svaton M, Fronkova E, Reigl T, Caye A, Bie M, Genuardi E, Jelinkova H, Lim E, Nishijima D, Pal K, Salemi D, Sarasquete M, Songia S, Tosi M, Villarese P, Wakeman S, Cave H, Cazzaniga G, Frrero S, Sanz RG, Hancock J, Macintyre E, Plevova K, Sanada M, et al.
  • 学会等名: 24th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [図書] 血液疾患最新の治療2020-2022 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真田 昌
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-24978-7