慢性腎臓病の発症・進展におけるADAM17の役割解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10144
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 香美 祥二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (00224337)
• 研究分担者: 漆原 真樹 徳島大学, 病院, 講師 (50403689) ; 玉置 俊晃 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80179879) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / レニン・アンジオテンシン系 / ADAM17 / アンジオテンシノーゲン / ACE1 / ACE2 / Ang II / 内皮細胞障害

研究実績の概要

本研究の目的は、慢性腎臓病(CKD)進展を左右する腎臓糸球体レニン・アンジオテンシン系(RAS)の活性化機構におけるa disintegrin and metalloproteinase (ADAM)17の役割を分子病態的に解明することにより、現存するRAS阻害薬では得られない腎糸球体に選択性の高いAng II作用(炎症・線維化)阻害手段の開発や 新規CKDバイオマーカーを探索することである。糸球体細胞の培養系(糸球体内皮細胞 (GEC)、メサンギウム細胞(MC))が発現するADAM17（分子量80-100KD）は、腎炎進展因子であるアンジオテンシンII(Ang II)により産生が増加した。また小児進行性腎炎であるIgA腎症の患者では、免疫組織科学的手法にてADAM17の発現が増強する内皮細胞障害部位に一致してAng IIが増加していた。我々はGECがアンジオテンシノーゲン(AGT)、ACE1、ACE2の発現量を変化させること で腎炎進展時の病態形成に関与していることを想定している。本年度、ACE2の切断放出(ACE2量の低下)に働くADAM17とACE1により産生増加するAngIIの糸球体発現増強が腎炎において確認されたことより、今後は、培養細胞を用いて、RAS活性制御に関わるADAM17の発現調節機構の分析に取り組む。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

小児慢性腎臓病患者における腎生検材料、尿を用いたADAM17発現の検討を続けている。尿中のACE1、ACE2の蛋白発現（western blot）の検討が、尿の採取状態により大きく変動し、正常（健康）児の尿との比較が困難になることがある。
今後は、室温での蛋白分解を避けるために、排尿後速やかに氷上保管あるいは冷凍し検査まで保存することにした。

今後の研究の推進方策

腎炎患者における糸球体ADAM17発現細胞の同定とRAS活性化機序への関与を動物腎炎モデルを用いて検討する。 腎炎患者における組織発現レベルと尿中ADAM17量との関係を検討することにより、新たな尿バイオマーカーとしての可能性や小児CKDの進展阻止戦略を考慮して いく。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue N, Ito S, Kagami S, Kaname S, Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T, Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M, Okada H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1609-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and effectiveness of eculizumab for pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname S, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y, Mizuno M, Okada H, Shimono A, Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M, Kagami S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1610-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced angiotensinogen expression in neonates during kidney development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shono M, Urushihara M, Suga K, Watanabe N, Saijo T, Nakagawa R, Kagami S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 23 ページ: 537-543
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1662-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of renal function in Japanese children with malignancies using serum cystatin C. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Watanabe H, Okamura K, Kagami S.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 65 ページ: 231-235
  • DOI: 10.2152/jmi.65.231.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controversies of the classification of TMA and the terminology of aHUS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nangaku M, Okada H, Kagami S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 22 ページ: 979-980
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1524-4
  • 査読あり