壊死性腸炎に対するグレリンを用いた発症メカニズム解明と革新的新規予防治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10183
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
• 研究分担者: 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (10614638) ; 山田 和歌 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 特任助教 (20457659) ; 川野 孝文 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40457651) [辞退] ; 加治 建 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任教授 (50315420) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522) ; 中目 和彦 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (70448570) ; 向井 基 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80468024) ; 桝屋 隆太 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, その他 (90448572) [辞退] ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 新生児 / 低出生体重児 / 壊死性腸炎 / グレリン

研究実績の概要

壊死性腸炎（Necrotising enterocolitis: ＮＥＣ）は新生児外科領域で未だに高い死亡率を有する疾患であり、その発症予防や治療法の開発は社会的にも大きな意義がある。グレリンは成長ホルモン代謝やエネルギー代謝調整等に関わる内因性リガンドとして知られており、腸管において炎症の誘導抑制や粘膜損傷の予防と治癒促進が報告されている。
【研究内容】本実験では壊死性腸炎モデルマウスにグレリンを投与し、壊死性腸炎発症の予防効果や腸管粘膜修復効果を検討することで、壊死性腸炎に対する新たな治療戦略を開発することを目的とした。
比較検討群としてA：母乳群（Control群）、B：NEC（NEC群）、C:NEC＋グレリン投与群：（Ghrelin群)の3群を作成し、検討項目として1．NECスコアを用いたNEC発症率、2．Ki-67免疫染色による回腸のcrypt cell proliferationの評価、3．回腸組織内の炎症性サイトカイン（IL-6、TNF-α）測定を行った。
【結果】1.回腸組織ＮＥＣスコアでGhrelin群はNEC群と比較し有意差はなかったもののNECスコアが低い傾向を認め、NECの発症及び重症化を改善する可能性を示唆した。2.3.crypt cell proliferation、及び回腸組織中炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6）ではNEC群とGhrelin群に有意差を認めなかった。
【結論及び考察】グレリンを投与された壊死性腸炎ラットモデルでは回腸HE染色像において、絨毛の萎縮、及び粘膜下層と固有筋層の乖離が改善傾向にあった。このことはグレリンがNECの重症化を予防する可能性を示唆すると考えた。ただ陰窩細胞増殖や炎症性サイトカイン測定を含めて有意差は得られておらず、グレリン投与の有効性を証明することは出来ていない。ただグレリンが容量依存性に効果発現を示した報告を認めるため、高用量のグレリン投与が粘膜炎症サイトカインの産生を抑制することにより生存率を改善することが期待出来る。今後はグレリンの至適投与量の検討を継続する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Morphometrical analyses on narrowing of portal veins and thickening of hepatic arteries in the liver of biliary atresia (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuya R, Muraji T, Ohtani H, Mukai M, Onishi S, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Kaji T, Ieiri S
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 529-537
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04459-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The long-term health-related quality of life of choledochal cyst patients who reach 18 years of age or older -Complications would affect mental health- (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mukai M, Masuya R, Kawano M, Yano K, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Kaji T, Ieiri S
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 539-546
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04498-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The change over time in the postoperative bowel function in male anorectal malformation patients who underwent sacroperineal anorectoplasty and sacroabdominoperineal anorectoplasty (2019)
  • 著者名/発表者名: Harumatsu T, Murakami M, Yano K, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Masuya R, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Mukai M, Kaji T, Ieiri S
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 1109-1114
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04540-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact and characteristics of two- and three-dimensional forceps manipulation using laparoscopic hepaticojejunostomy mimicking a disease-specific simulator: A comparison of pediatric surgeons with gastrointestinal surgeons (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Murakami M, Yano K, Baba T, Harumatsu T, Onishi S, Yamada W, Masuya R, Machigashira S, Nakame K, Mukai M, Kaji T, Ieiri S
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 1051-1057
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04538-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel effect of glucagon-like peptide-2 for hepatocellular injury in a parenterally-fed rat model of short bowel syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Yano K, Kaji T, Onishi S, Machigashira S, Nagai T, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Muto M, Nakame K, Mukai M, Ieiri S
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 ページ: 1345-1351
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04560-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The efficiency and mechanism of ω3 fatty acid on improving intestinal failure-associated liver disease in a rat model of short bowel syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Machigashira S, Kaji T, Onishi S, Murakami M, Yano K, Baba T, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Masuya R, Kawano T, Nakame K, Mukai M, Ieiri S
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] ω3系脂肪乳剤の腸管不全合併肝障害に対する肝予防効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 町頭 成郎、加治 建、大西 峻、村上雅一、矢野圭輔、馬場徳朗、春松敏夫、山田耕嗣、山田和歌、 桝屋隆太、中目和彦、向井基、家入里志
  • 学会等名: 第34回日本静脈経腸栄養学会定期学術集会
• [学会発表] 短腸ラットモデルにおける腸管不全合併肝障害（IFALD）に対するω３系脂肪乳剤の予防効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 町頭 成郎、加治 建、大西峻、村上雅一、矢野圭輔、馬場徳朗、春松敏夫、山田耕嗣、山田和歌、桝屋隆太、中目和彦、向井 基、家入里志
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会