| 研究課題/領域番号 |
17K10188
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
谷田 任司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30589453)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | エネルギー代謝 / 脳発達 / PGC1α / ERRγ |
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| 研究実績の概要 |
脳発達過程におけるエネルギー代謝の詳細な役割やその分子メカニズムについては、不明点が多い。好気的エネルギー産生を制御する転写因子としてオーファン核内受容体ERRαおよびγ等が知られているが、特にERRγは脳での発現が豊富であり、研究代表者はその脳内局在を明らかにした（Tanida et al, 2017）。ERRαおよびγの活性制御因子の1つであるPGC1αは、熱産生や好気的代謝において中心的役割を担う転写共役因子であり、研究代表者はそのスプライシングバリアントをラット視床下部より同定した。PGC1αがERRαを介した転写をより強く活性化するのに対し、当バリアントがERRγを介した転写を著しく強く亢進することを既に見出している。したがって、当バリアントはERRγを介した脳におけるエネルギー代謝に重要な役割を果たしていることが想定される。
本年度の解析では、既知のPGC1αが核に局在するのに対し、当バリアントは細胞質に局在すること、その細胞質局在は2ヵ所に見出された核外輸送シグナル配列（nuclear export signal: NES）に依存し、NESの不活性化により当バリアントは核移行を示すこと、当バリアントがERRγと直接的に相互作用を起こすこと、PGC1αがユビキチン化による分解を受け易いのに対し、当バリアントはユビキチン化による分解に対し抵抗性を示すこと、等を明らかにした。
昨年度の解析において当バリアントがラット海馬初代培養系においてニューロンの突起伸長を促したことから、当バリアントはERRγを介して好気的エネルギー産生を活性化し、正常な脳発達に関与することを想定している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ラット視床下部より同定したPGC1α新規バリアント・フォームによる、ERRγを介した転写の活性化機能についての基本的なメカニズム等はおおよそ明らかに出来たので、データの一部を論文としてまとめ、投稿した。2019年中の受理を目指す。
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| 今後の研究の推進方策 |
PGC1αの新規バリアント・フォームの脳における局在を明らかにし、脳発達における役割について検証したい。そのために、当該バリアント特異的なノックダウンが可能なsiRNAあるいはshRNAを確立し、既知のPGC1αとは異なる当該バリアントに特有な機能の有無を確認する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
科研費を使用して参加する予定であった国際学会においてトラベルグラントを受けることができたため、残額すなわち次年度使用額が生じた。トラベルグラントの助成額は次年度使用額とほぼ同額である。現在、次年度での受理を目指して論文を投稿中でああるので、次年度使用額はレフェリーから修正を要求された際の追加実験の費用や、掲載料等に使用したい。
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