新生児期痛みストレスによる自閉症スペクトラム障害を阻止する内分泌機能保護療法

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10197
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 山田 恭聖 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60405165)
• 研究分担者: 垣田 博樹 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40528949) ; 青山 峰芳 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (70363918)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: pain / infant / NICU / development / ASD

研究実績の概要

自閉症スペクトラム障害(ASD)の発症頻度はここ10年で2倍になっており、その機序解明と発症予防は緊急課題である。ASDの発症には視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPAaxis）の不可逆な機能不全が原因の一つとされているが、NICUにおけるストレスとASDの発症を関連付けた研究は今までにない。我々は早産児の唾液中のコルチゾールを継時的に測定することにより、痛みストレスのHPAaxisへの影響とASDの発症との関連を明らかにしようとしている。また動物実験を用いてその病態生理的な裏づけを行う。
1) HPAaxis（視床・下垂体・副腎系） 活性の経時変化に与えるNICU 入院中の痛み刺激回数とショ糖の影響
在胎週数32週未満出生早産児のNICU退院後の外来ファローアップにおいて、修正月齢4ヶ月、8ヶ月、12ヶ月まで発達評価を行い、入院中の痛み刺激の積算回数やその緩和として投与したショ糖の積算投与回数との関係の解析を行った。修正12ヶ月では、痛み刺激の回数が多いほど発達遅延の危険性が高まっていた。また18ヶ月以降では痛み刺激の回数が多いと自閉的な傾向を認めた。さらに唾液中のコルチゾールなど内分泌的パラメーターとの相関関係も解析中である。NICU入院中の採血法の配慮により、痛み刺激を緩和し将来の発達を改善する可能性を示唆した。
2) 新生児期痛みストレスモデルラットへの新規治療薬剤による予防効果
出生早期の痛み刺激ラットとその行動解析モデル実験系を作成した。痛み刺激により成獣期の行動異常を起こすモデル系をほぼ確立した。これを用いた実験系として、GRs 受容体拮抗薬であるメチラポンやケトコナゾールなどを痛みストレスを加える時期に一致させ腹腔内投与し、その後のコルチコステロン値の動向、行動評価、GRs 発現に与える効果を検証実験する準備が完了した。

研究成果

• [雑誌論文] Neonatal Pain Response to Automatic Lancet vs. Needle Heel Prick Blood Sampling: A Prospective Randomized Controlled Clinical Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Inoue T, Kamiya C, Kawabe H, Higuchi M, Suyam M, Goto T, Koide W, Maki K, Ushijima K, Ban K, Yamada Y.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 62(3) ページ: 357-162
  • DOI: 10.1111/ped.14142.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticotrophin-releasing hormone stimulation tests in late-onset circulatory collapse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Kakita H, Ichimura S, Mori M, Takeshita S, Goto T, Kondo T, Yamada Y.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 61(11) ページ: 1114-1119
  • DOI: 10.1111/ped.13956.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新生児の痛みに対する未熟性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田恭聖
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 49(8) ページ: 1112-1116