ウイルス由来microRNAに着目したDIHSの病態解明と新規診断法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10250
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / ヒトヘルペスウイルス / HHV-6 / 再活性化 / 持続感染 / microRNA

研究実績の概要

重症薬疹の一つである薬剤性過敏症症候群（DIHS）の病態形成に、HHV-6再活性化の関与が示唆されているが、その機序については不明な点が多い。本研究はDIHSの経過中に発現するHHV-6由来miRNAを同定・解析することにより、DIHSの病態形成プロセスを明らかにすることを目的としている。
初年度は、DIHS急性期においてHHV-6再活性化時に血清中および単核球中にHHV-6前初期遺伝子のアンチセンスにコードされているhhv6b-miR-Ro6-2とhhv6b-miR-Ro6-3が検出されることを見出し、さらにhhv6b-miR-Ro6-2、-3の発現と有熱期間との間に有意な相関を認め、hhv6b-miR-Ro6-2のレベルは皮疹重症度とも関連することを明らかにした。2年目は、DIHSと診断した43症例中8症例に急性期を過ぎても長期に渡りHHV-6の持続感染がみられ、これらの患者群では、DIHS回復期に自己免疫疾患/慢性炎症性疾患を高頻度で合併することを見出した。そこで最終年度では、引き続きHHV-6持続感染がDIHS後の自己免疫疾患の発症にいかなる役割を担っているのかを解明するために、DIHS後に自己免疫疾患を発症した症例について、経時的にHHV-6 DNA量、HHV-6由来各種miRNAならびにmRNAの発現、免疫状態についての解析を進めた。その結果、 DIHS後に自己免疫疾患を発症した群では、慢性期にsIL-2R高値、HHV-6 immediate early gene（U90）mRNAの発現をみとめた。一方miRNAの発現については急性期にhhv6b-miR-Ro6-2、-3の高値をみとめたものの、慢性期には既知のmiRNAは検出されず、現時点ではHHV-6由来miRNAの慢性期の病態への関与の証拠は得られていない。

研究成果

• [雑誌論文] Association of HLA-A*11:01 with Sulfonamide-Related Severe Cutaneous Adverse Reactions in Japanese Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Ozeki T, Hirayama N, Sekine A, Yamashita T, Mashimo Y, Mizukawa Y, Shiohara T, Watanabe H, Sueki H, Ogawa K, Asada H, Kaniwa N, Tsukagoshi E, Matsunaga K, Niihara H, Yamaguchi Y, Aihara M, Mushiroda T, Saito Y, Morita E
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Expression of CD134, a Human Herpesvirus 6 Cellular Receptor, on CD4+ T cells and Th2-type Immune Responses in Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F、Nakamura-Nishimura Y、Kanatani Y、Asada H
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2340/00015555-3465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms due to lamotrigine differs from that due to other drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Yasuya、Azukizawa Hiroaki、Asada Hideo、Niihara Hiroyuki、Morita Eishin、Yamauchi Teruo、Mizukawa Yoshiko、Kusakabe Yoshio、Numazawa Satoshi、Izumi Miki、Sueki Hirohiko、Watanabe Hideaki
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 226～233
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facial pustules due to drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms may histopathologically mimic eosinophilic pustular folliculitis: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kohei、Mitsui Yasuhiro、Miyamoto Suzuka、Nakamura-Nishimura Yuki、Nakanishi Yukiko、Azukizawa Hiroaki、Asada Hideo
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Pathology 巻: 46 ページ: 363～367
  • DOI: 10.1111/cup.13428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug‐induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms or non‐drug‐related erythroderma with a persistent human herpesvirus 6 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yasuhiro、Ogawa Kohei、Miyagawa Fumi、Azukizawa Hiroaki、Yoshikawa Tetsushi、Asada Hideo
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: e44-e46
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15145
  • 査読あり
• [学会発表] The characteristics of patients with persistent HHV-6 infection after drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DIHS/DRESS). (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Nakamura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Shobatake C, Ommori R, Azukizawa H.
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of SID
  • 国際学会
• [学会発表] DIHSにおけるウイルス感染と免疫異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群のバイオマーカー～血清TARC値の有用性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] ステロイド治療に抵抗し、皮疹と発熱を繰り返した薬剤性過敏症症候群の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.金谷悠司、多良安紀子、有馬亜衣、正畠千夏、小川浩平、宮川史、浅田秀夫
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会