研究実績の概要 |
本申請者らはこれまで、統合失調症発症の病態にグルタミン酸神経伝達の障害が関連しているという仮説のもと、統合失調症患者においてグルタミン酸伝達関連遺伝子の発現解析や関連解析を行ってきた。この研究を通じ、グルタミン酸受容体足場タンパクをコードする遺伝子が、統合失調症において発症年齢依存的な発現の違いを示し、また遺伝的な関連が見られることを明らかにした。 本年度は研究代表者が所属機関を変更したため、研究再開体制が整うまで主として今まで得られた結果を利用したバイオインフォマティクスを行った。グルタミン酸受容体のコアゴニストであるD-セリンの放出に関連する遺伝子PAPST1に関し、タンパク質相互作用の公開データベースSTRINGを用いて解析し、BCL6, PAPSS1, PAPSS2, SLC35A3, HYOU1, SLC35A1をseed genesとして同定した。Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS)のデータベースを利用したプラットフォーム、iLINCSを用いてこれらの遺伝子のknockdown signatureを解析し、978のランドマーク遺伝子(L1000)のうち、upregulateする遺伝子、downregulateする遺伝子それぞれtop50を抽出することができた。これらをpathway解析したところ、upregulateする遺伝子はforkhead box O (FOXO) や Wntシグナルパスウェイを含み、downregulateする遺伝子は細胞周期制御やDNA修復に関連していることがわかった。 疾患との関連を考察すると、PAPST1は細胞内のsulfation過程における基質を輸送する働きがある一方、双極性障害の治療薬であるリチウムはsulfation関連酵素に強く作用するものであることから、PAPST1が統合失調症だけでなく、気分障害の病態と治療にも関連している可能性が示唆された。
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