新規抗不安薬開発を目指したδオピオイド受容体を介する抗不安作用メカニズムの解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10286
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 斎藤 顕宜 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (00366832)
• 研究分担者: 山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182) [辞退] ; 岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40134613) [辞退] ; 山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040) [辞退] ; 関口 正幸 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (80260339) ; 山田 大輔 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (10621302)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: オピオイド / 不安 / 恐怖 / 消去学習 / 情動 / 扁桃体 / 海馬 / オピオイドδ受容体

研究実績の概要

選択的δオピオイド受容体（DOP）作動薬による不安恐怖に関連した記憶に対する効果について、脳内作用部位およびその分子メカニズムについて検討した。
選択的DOP作動薬KNT-127は、マウス恐怖条件付け試験において、消去学習を促進することが示された。さらにこの作用は、異なる構造のDOP作動薬（SNC80）では認められないことが示され、DOP作動薬の恐怖記憶の消去学習促進作用には、化合物の化学構造に由来することが示唆された。
次に、KNT-127の消去学習促進作用に関与している脳部位を探索した。KNT-127投与群は、海馬（HPC）、偏桃体(AMY)においてERK1/2のリン酸化率を上昇させたが、内側前頭前野では変化が見られなかった。ERK1/2のリン酸化率を上昇させた脳部位にKNT-127を局所投与した。その結果、AMY内投与では2日目の再曝露においてすくみ行動が有意に減少したが、3日目はPBS群と同程度であった。一方、HPCではKNT-127は2日目、3日目の再暴露においてPBS群と同程度のすくみ行動を示した。
さらに、条件づけ後8週間マウスを通常通り飼育し、恐怖記憶を遠隔記憶へ移行させたのちにKNT-127を投与し、消去学習への影響を検討した。KNT-127は2日目、3日目の再曝露においてsaline群と比較してすくみ行動が有意に減少した。
以上の結果より、KNT-127で認められた消去学習促進作用は、近時記憶・遠隔記憶どちらにも作用することが明らかとなり、KNT-127をリードとした選択的DOP作動薬は不安症の新規治療薬になる可能性が示された。消去学習は脳内の様々な部位の神経ネットワークによって起きていることが知られている。今後は消去学習に関与するより詳細な脳部位を探索し、神経回路レベルで明らかにする必要があると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Selective agonists of the δ-opioid receptor, KNT-127 and SNC80, act differentially on extinction learning of contextual fear memory in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamada, Shoko Yanagisawa, Kazumi Yoshizawa, Shinya Yanagita, Jun-Ichiro Oka, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 160 ページ: 107792
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107792.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Research and development of κ opioid receptor agonists and δ opioid receptor agonists (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh.
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 205 ページ: 107427
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.107427.
  • 査読あり
• [学会発表] KNT-127, but not SNC80, facilitates extinction learning of contextual fear memory via delta opioid receptor in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi Saitoh, Daisuke Yamada, Shoko Yanagisawa, Shinya Yanagita, Jun-Ichiro Oka, Hiroshi Nagase
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] KNT127, a selective agonist for delta-receptors, modulates excitatory synaptic transmission in the medial prefrontal cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamada, Jun-Ichiro Oka, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of excitatory synaptic transmission via δ-opioid receptors in the mouse cerebral cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamada, Jun-ichiro Oka, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, The 62nd Annual Meeting of the Japanese for Neurochemistry
• [学会発表] A Selective agonist for δ-opioid receptors, KNT-127, but not SNC80, facilitates extinction learning of contextual fear memory in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoko Yanagisawa, Daisuke Yamada, Shinya Yanagita, Jun-ichiro Oka, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, The 62nd Annual Meeting of the Japanese for Neurochemistry
• [学会発表] Selective agonists for delta-opioid receptor, KNT-127 and SNC80, differentially act on extinction learning of contextual fear memory in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamada, Shoko Yanagisawa, Shinya Yanagita, Jun-Ichiro Oka, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh
  • 学会等名: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • 国際学会