繊毛機能不全症として捉えた正常圧水頭症多発家系の分子遺伝解析と新規治療薬の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10309
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 黒滝 直弘 香川大学, 医学部, 教授 (20423634)
• 研究分担者: 松坂 雄亮 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (30728944) ; 小澤 寛樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (50260766)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 正常圧水頭症 / 全エクソーム解析 / 繊毛機能不全

研究実績の概要

臨床場面で遭遇した精神症状を有する家族集積症例に対し、頭部MRIを施行したところ正常圧水頭症（NPH)と診断された。NPHはそのほとんどが孤発例であり、わづかながら家族例の報告があるものの、遺伝学的な背景に関しての知見は極めて乏しい。そこで私たちはこの家系においては、何らかの遺伝要因があると仮定し、罹患者と非罹患者に対し次世代型シーケンサーによる全エクソン解析を行ったところ、罹患者のみにCFAP43遺伝子の機能喪失変異を認めた。CFAP43遺伝子の病的変異の報告は、これが世界で初めててあったが、クラスター遺伝子であるCFAP44遺伝子の突然変異は精子の運動能を低下させ、男性の不妊の原因として報告があったことから、私達の症例も類似の機序によって髄液の循環不全が起こりうるのではと推察した。 CRISPR/Cas9を用いてノックアウトマウスを作成し解剖学的、及び組織学的な解析を行たったところ、脳室内の繊毛の形態異常を伴っていることが確認された。ゆえに少なくとも私たちの症例においては、繊毛の機能異常により髄液の循環不全が生じNPHを呈していたのではないかと考えた。今後は、脳外科医や神経科医との共同研究を広げ、症例を集積し、本研究で得られた結果の再現性や普遍性に関する検討を行うこととしている。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and environmental factors of schizophrenia and autism spectrum disorder: insights from twin studies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura A, Morimoto Y, Ono S, Kurotaki N, Kanegae S, Yamamoto N, Kinoshita H, Tsujita T, Okazaki Y, Ozawa H.
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00702-020-02188-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-dependent cleavage of dyskinesia-related proline-rich transmembrane protein 2 (PRRT2) by calpain in mouse primary cortical neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatta D, Shirotani K, Hori Y, Kurotaki N, Iwata N.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 ページ: 180-191
  • DOI: 10.1096/fj.201902148R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Yoshida S, Kinoshita A, Satoh C, Mishima H, Yamaguchi N, Matsuda K, Sakaguchi M, Tanaka T, Komohara Y, Imamura A, Ozawa H, Nakashima M, Kurotaki N, Kishino T, Yoshiura KI, Ono S.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 ページ: e2364-e2374
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007505
  • 査読あり / オープンアクセス