SNRIの疼痛緩和メカニズム探索に関する基礎および臨床の連携研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10325
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 木村 宏之 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (50378030)
• 研究分担者: 徳倉 達也 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20378136) ; 栗田 賢一 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (40133483) ; 伊藤 幹子 愛知学院大学, 歯学部, 非常勤講師 (50469003) ; 野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 疼痛性障害 / リエゾン精神医学 / 抗うつ剤 / 疼痛障害モデル動物

研究実績の概要

本研究は、1. 疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化、2. 疼痛障害モデル動物におけるSNRI 投与前後の脳内分子変化、3. 両者の比較による脳内‐血液間の関連性検証からSNRI による疼痛緩和効果メカニズムの明確化を目指す。
１については、疼痛性障害患者に対する新規Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors(SNRI)であるデュロキセチンの疼痛改善効果を確認し、疼痛改善効果に影響を与え得る要因として、血中サイトカイン、末梢血のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）の発現やセロトニンやノルアドレナリンの濃度等について検討する。そのために、愛知学院歯学部外来を初診し疼痛性障害であるBurning mouth syndrome (BMS)と診断され本研究に同意の得られた患者に対して、ヂュロキセチンの疼痛改善効果に関するデータ集積にあたった。
２については、（1）坐骨神経部分結紮モデルマウスの情動行動評価・疼痛試験を行う。具体的には坐骨神経部分結紮モデルマウスを作製し、安定した情動障害や疼痛反応が評価できる系を確立し、さらに（2）マウス脳内および末梢血での標的分子の測定方法の確立を目指す。実験マウスから安定して末梢血が採取できる方法を確立する。採取した血液を血漿と血球に分離し、さらに血球は赤血球、白血球、血小板に分離する。血漿は標的分子の濃度の測定に、分離血球は標的分子の発現パターンの解析に使用する。
本年度は、疼痛性障害患者に対するSNRIの疼痛軽減効果が認められたが、SSRI投薬前後の血中濃度と疼痛軽減効果に関連は認められなかった（Clin Neuropharmacol40(4)163-168, 2017）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

愛知学院大学歯学部外来を初診し疼痛性障害であるBurning mouth syndrome (BMS)と診断され本研究に同意の得られた患者に対して、歯科医師による歯科診断および精神科医による構造化診断面接（Structured Clinical Interview for DSM(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)-Ⅳ: SCID）を施行する。対象となった患者に対し、ヂュロキセチンの疼痛改善効果に関するデータ集積にあたっている。
疼痛性障害患者に対する新規Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors(SNRI)であるデュロキセチンの疼痛改善効果を確認した。患者の初診時と治療後のユビキチン化SERTタンパク質発現は健常者と比較して有意に少なく、総NATタンパク質発現は有意に増加していた。しかし、口腔内慢性疼痛患者の初診時と治療後との間には差がなかった。初診時と治療後のユビキチン化NATタンパク質の発現は、健常者と比較して差はなかったが、治療後では初診時より有意に増加していた。疼痛の程度は治療後では有意に減弱していた。以上の結果から、口腔内慢性疼痛の発症にはユビキチン化SERTと総NATのタンパク質発現が関与する可能性があり、SNRIは疼痛の改善とユビキチン化NATタンパク質の発現に影響を与えるものと示唆された。現在、口腔内慢性疼痛とうつ症状の緩和との関連性とタンパク質発現変化やセロトニン濃度との関連性について解析している。

今後の研究の推進方策

疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化については、対象患者数150名をめどに症例の集積を続ける。現在も、新規患者が続々と訪れているため、目標症例数は十分到達可能な目標である。研究対象者が少ない場合、分担研究者の栗田賢一教授、伊藤幹子非常勤講師の協力により、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の教室員約400名以上に、適宜、啓発する。それでも研究遂行に支障がある場合は、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の関連する複数の総合病院口腔外科から適宜協力を得る予定である。
慢性疼痛障害モデル動物の作製、疼痛評価および精神行動評価の確立については、慢性疼痛モデル動物として、坐骨神経部分結紮マウスの作製方法を確立した。疼痛評価として、Von Frey試験とプランター試験におけるアロディニア反応の系は確立した。現在、精神行動障害の指標としての行動解析方法を検討している。
マウスの血液中のセロトニン関連分子の測定方法の確立については、実験マウスを吸入麻酔のもと腹部大動脈採血を実施することで、安定して末梢血を採取できる方法を確立した。しかし、マウス1匹分の採取血液では、遺伝子発現解析あるいはタンパク質発現解析など複数の解析を実施することは困難であったため、マウスの採取血液をプールして測定する系について検討している。
本研究の成果は、国内外の雑誌、学会などで発表を行っていく。さらに、ウェブサイトでの研究成果を公表し、プレスリリース により国民に向けて研究成果を発信する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Issues on the diagnosis and etiopathogenesis of mood disorders: reconsidering DSM-5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Kazuyoshi、Nakamura Yukako、Kimura Hiroyuki、Aleksic Branko、Ozaki Norio
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna) 巻: 125 ページ: 211～222
  • DOI: 10.1007/s00702-017-1828-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of alcohol use relapse after liver transplantation for alcoholic liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yasuharu、Kimura Hiroyuki、Hori Tomohide、Kishi Shinichi、Kamei Hideya、Kurata Nobuhiko、Tsuboi Chisato、Yamaguchi Naoko、Takahashi Mayu、Sunada Saki、Hirano Mitsuaki、Fujishiro Hiroshige、Okada Takashi、Ishigami Masatoshi、Goto Hidemi、Ozaki Norio、Ogura Yasuhiro
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 23 ページ: 869～869
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i5.869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Post-Transplant Psychiatric Interventions During Long-Term Follow-Up of Patients Receiving Liver Transplants for Alcoholic Liver Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kimura, Yasuharu Onishi, Shinichi Kishi, Nobuhiko Kurata, Satoshi Ogiso, Hideya Kamei, Chisato Tsuboi, Naoko Yamaguchi, Azusa Shiga, Mai Kondo, Yushun Yokoyama, Fumika Takasato, Hiroshige Fujishiro, Kanako Ishizuka, Takashi Okada, Yasuhiro Ogura, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Am J Case Rep 巻: 16 ページ: 1215-1219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duloxetine Plasma Concentrations and Its Effectiveness in the Treatment of Nonorganic Chronic Pain in the Orofacial Region. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kobayashi, Wataru Nagashima, Tatsuya Tokura, Keizo Yoshida, Eri Umemura, Tomoya Miyauchi, Munetaka Arao, Mikiko Ito, Hiroyuki Kimura, Kenichi Kurita, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Clin Neuropharmacol 巻: 40 ページ: 163-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] 精神分析とエビデンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村宏之
  • 雑誌名: 精神分析研究 巻: 61 ページ: 249-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] 支持的精神療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村宏之
  • 雑誌名: 精神科 巻: 31 ページ: 396-400
• [学会発表] 神経発達脆弱性因子による成体期の精神機能への影響：PGE2 の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内佐織、肥田裕丈、毛利彰宏、吉見 陽、森健太郎、山田清文、尾崎紀夫、古屋敷智之、成宮 周、野田幸裕
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] １８年の歴史をもつ当リエゾン歯科医療グループの現状と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幹子、徳倉達也、梅村恵理、朴曾士、荒尾宗孝、木村宏之、栗田賢一
  • 学会等名: 第42回日本口腔外科学会中部支部学術集会
• [学会発表] 「臓器移植と精神医学の新たな展開(5): 移植医療をめぐるサイコセラピー」臓器移植と心理プロセス その理解と支持について- (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村宏之
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会
• [学会発表] 支持的精神療法：うつ病治療最適化支持的精神療法の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村宏之
  • 学会等名: 第14回日本うつ病学会／第17回日本認知療法・認知行動療法学会合同大会
• [学会発表] 口腔領域の疼痛性障害患者における温冷覚閾値の測定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳倉達也、宮内倫也、木村宏之、梅村恵理、伊藤幹子、佐藤曾士、長島渉、小林由佳、荒尾宗孝、栗田賢一、尾崎紀夫
  • 学会等名: 第30回日本総合病院精神医学会総会
• [学会発表] 生体肝移植レシピエントにおける術後の精神医学的合併症について－精神科リエゾン活動を通して－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤麻衣、高橋真悠、岸 辰一、山内彩、木村宏之
  • 学会等名: 日本心理臨床学会第36回大会
• [学会発表] 頭頸部癌患者のコーピングスタイルと不安・抑うつとの関連－術前のコーピングスタイルと術後の不安・抑うつに着目して－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小出弦太、伊藤萌水、岸 辰一、山内 彩、木村宏之
  • 学会等名: 日本心理臨床学会第36回大会
• [学会発表] Role of serotonin transporter phosphorylated by protein kinase C in depressive-like behaviors of the stressed mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ito, Yuka Hiramatsu, Mizuki Uchida, Hirotake Hida, Fumiya Yamamoto, Akira Yoshimi, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] 認知機能におけるグルタミン酸トランスポーター（GLAST）の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野田幸裕、内田美月、長谷川章、北垣伸治、尾崎紀夫、田中光一、吉見陽
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [図書] 日常生活に役立つ精神分析 第5章 病院の臨床 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村宏之
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: 誠信書房