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2017 年度 実施状況報告書

脳神経変性疾患検出を目的としたグルタミン酸トランスポーターイメージング剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K10357
研究機関名古屋大学

研究代表者

山口 博司  名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00450841)

研究分担者 岡田 真希  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (00415407)
舘野 賢  兵庫県立大学, 生命理学研究科, 教授 (40291926)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードPET / イメージング剤 / グルタミン酸トランスポーター / エストロゲン受容体 / In Silico / フッ素化
研究実績の概要

本研究は脳神経変性疾患に用いることが可能なグルタミン酸トランスポーター(GLT)PETイメージング剤の開発を目的としている。GLTのグルタミン酸取込み阻害作用を持つタモキシフェン誘導体やβ-ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体、テトラヒドロベンゾピラン誘導体などが明らかになり阻害剤として利用されてきている。本研究では、テトラヒドロベンゾピラン誘導体に対してPET核種である[11C]もしくは[18F]を導入可能な分子設計および標識検討を行い、グルタミン酸神経伝達系に深く関与した機能異常を可視化できるイメージング剤の開発に取り組んできている。
近年、グルタミン酸受容体イメージング剤として[11C]ABP688や[11C]ADX88178が開発され、様々な脳神経疾患の早期発見イメージングに用いられているが、一方でGLTに結合する有用なイメージング剤は開発されていない。GLT阻害剤として知られるタモキシフェン、β-ベンジルオキシアスパラギン酸、テトラヒドロベンゾピランの各誘導体が利用されているが、これらの薬剤はエストロゲン受容体に対しても結合することが明らかとなっている。薬剤設計にあたっては、放射性核種による標識、血液脳関門(Blood Brain Barrier:BBB)の透過、受容体やトランスポーターなどの他の生体内タンパク質に対する非特異的結合の排除を盛り込んだうえで直接GLTに結合させる必要があり、構造生物学およびIn Silicoでの構造最適化などの手法を用いて分子設計と前駆体合成、標識の検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画では、初年度に合成に[11C]メチル化標識条件の検討と、動物実験に用いるてんかんモデル動物の作製を予定していた。
UCPH-101母体骨格のテトラヒドロベンゾピランはメトキシ基の脱メチル化体の合成および水酸基の標識[11C]メチル化、もしくはアミンの標識[11C]メチル化によってPET薬剤化可能と考えていた。しかしながら、メトキシ基は生体内において一部が脱メチル化され、標識部位として適さないことが判明した。
アミンの標識[11C]メチル化については、計算化学的手法を用い、GLTへの結合予測を立てたところ、著しい結合低下の可能性が示唆された。そこで、計算化学的手法により、GLTへの結合能を担保しつつ、他の生体内分子への非特異的結合を抑えた構造最適化に取り組み、[11C]メチル化に加え[18F]導入についての検討を追加実施している。
一方、てんかんモデル動物の作製については分担研究者の所属する放射線医学総合研究所において確立できているため、標識合成が出来次第、このモデル動物を用いての薬剤分布の定量評価実験を行なう予定である。

今後の研究の推進方策

計算化学的手法による構造最適化およびスクリーニングによりUCPH-101母体骨格のテトラヒドロベンゾピランからの誘導構造を算出してきている。これら算出データから前駆体の合成と標識条件検討を進めるとともに、29年度に作製したてんかんモデル動物を用いた薬剤分布の定量評価実験を実施していく予定である。
また標識方法としては、[18F]導入についての検討を追加実施していく。

次年度使用額が生じた理由

化合物の構造改変設計が遅れており、試薬代購入に関する未使用額が生じた。
次年度の試薬購入費用に使用予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018 2017

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [学会発表] 当院における18F-PETイメージング剤の現状とこれからの展開2018

    • 著者名/発表者名
      山口博司
    • 学会等名
      JSPS第155委員会主催講演会「フッ素と医療の研究最前線」
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of Imaging Agents for Glutamine Transporter: In silico Binding Assay and Synthesis of Derivatives Derived from Tamoxifen and Tetrahydrobenzopyran2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Yamaguchi, Takuya Sumi, Jiyoung Kang, Keiichi Yamashiro, Maki Okada, Masaru Tateno, Katsuhiko Kato, Ming-Rong Zhang, Hirohisa Watanabe, Gen Sobue
    • 学会等名
      22nd International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
    • 国際学会
  • [学会発表] 18F-PET薬剤の開発研究から臨床検査応用まで2017

    • 著者名/発表者名
      山口博司,山城敬一,鷲見拓哉,Jiyoung Kang,舘野賢
    • 学会等名
      第7回フッ素化学若手の会
  • [学会発表] Study of Introduction PET Nuclide 18F to Glutamate Transporter Inhibitors In Silico Binding Assay and Synthesis of Derivatives Derived from Tamoxifen and Tetrahydrobenzopyran2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Yamaguchi, Takuya Sumi, Jiyoung Kang, Masaru Tateno
    • 学会等名
      The 8th International Meering on Halogen Chemistry
    • 国際学会
  • [学会発表] 臨床研究を目指したグルタミン酸トランスポーター阻害剤へのPET核種18F導入検討2017

    • 著者名/発表者名
      山口博司,山城敬一,鷲見拓哉,Jiyoung Kang,舘野賢
    • 学会等名
      第40回フッ素化学討論会

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公開日: 2018-12-17  

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