フロー式標識法と固相抽出技術に基づく11C-メチオニンの標準製造法の確立

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10370
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 寺崎 一典 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 准教授 (60285632)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: PET / 放射性薬剤 / 自動合成 / 固相抽出

研究実績の概要

[11C]メチオニン（[11C]MET）合成の簡便法である[11C]ヨウ化メチル用いた、使い捨ての固相抽出カートリッジ（C18）を使用するフロー式標識反応のオンカラム標識法と新たに開発するイオン交換固相抽出による製剤化法をリンクさせ、合成の迅速・効率化を実現し、[11C]METの標準的製造法として確立することを本研究の目的とする。30年度の研究内容を以下に述べる。
アルカリの濃度（0.5 M～0.2 M）とエタノールの混合比を変え、合成収率とD、L-メチオニン異性体の割合を調べた結果、0.3 M以下の濃度の水酸化ナトリウム液では収率が著しく低下し、原料のラクトン環の開環が不十分であり、標識反応が進行しない可能性が示された。また、アルカリの濃度の低下と共にD-異性体の割合が減少する傾向にあったが、安定的に基準値の10%以下を確保することは困難だった。
[11C]MET注射剤に含まれるヨウ化物イオンは、標識反応後に精製を行わない従来法で調製した場合3.5～7.0 μg/mLであるのに対して、陰イオン交換体による精製工程を含む本法では検出されなかった。以上のことはヨウ素イオンの陰イオン交換樹脂への選択性、吸着性が極めて高く、溶出液の低濃度リン酸緩衝液ではヨウ化物は脱離しないことが考えられた。
自動合成装置の開発には先ず、市販の使い捨て三方活栓、シリンジ、チューブを組み合わせてカセット化し、少量の放射能を用いて手動で操作し合成を行い、本法が適応可能かどうか評価した。その結果を踏まえて、[11C]METの製造工程を効率的に実施可能な装置を製作した。三方活栓の駆動機構は合成装置の基軸をなす部分であるため、自動合成装置メーカーの協力を得ながら製作し、これに滅菌チューブを組み合わせて全体の流路を構成した。送液はシリンジを手動で操作し合成を行い、本法が忠実に実施できることが確認された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

[11C]METの合成において、[11C]ヨウ化メチル用いるオンカラム標識法の反応条件を最適化し、イオン交換固相抽出によって、[11C]METを単離・精製し、製剤化する方法が確立された。基質反応液の組成と反応効率および基質由来の不純物の生成との関連を系統的に調べ、固相抽出の工程を不純物と製剤の分析結果に基づいて効率化し、得られた製剤について、各種品質試験、光学異性体および夾雑物の測定を行い、製法の妥当性の評価をした。また、[11C]METの製造工程を効率的に実施可能な使い捨てカセット式の合成装置を試作した。以上より、30年度まで実施計画に基づいて概ね順調に進展しているものと考える。

今後の研究の推進方策

岩手医大サイクロトロンセンターは30年度末で閉鎖になり、令和元年度からは青森県量子科学センター（六ヶ所村）に研究の拠点を移す。今回製作した合成装置を移設し、HPLCのほか分析機器、薬剤品質管理機器はすべて揃い、今までと同様の研究環境が整備されており、課題研究の遂行には全く支障はない。最終年度では[11C]METの製造工程に基づき、効率的に機能する装置を設計し、試作機を完成させる予定である。装置の構成は、三方活栓など使い捨て部品を利用する[11C]ヨウ化メチル合成装置（液相法）、および既に製作した三方活栓駆動機構にシリンジを自動駆動するモジュールを追加して[11C]MET製造システムを構築する。また、これまでの研究期間内に遂行できなかった実験、または補足する実験を行い、合成方法の妥当性と信頼性を堅固なものにし、本法を[11C]METの標準的製法として提言するとともに、全国のPET施設への技術移転を積極的に推進する。

次年度使用額が生じた理由

発注した試薬がメーカー側の品質管理機器の不具合により、年度内に納品されなかったため、次年度使用額に差が生じた。試薬は令和元年度早期に納品されることから有効に活用できる。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced hypoxic tissue and cognitive improvement after revascularization surgery for chronic cerebral ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y, Kobayashi M, Yoshida K, Terasaki K, Fujiwara S, Kubo Y, Beppu T, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis. 巻: 47 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1159/000497244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolution of hypoxic tissue in cerebellar hemispheres after arterial bypass surgery in a patient with symptomatic bilateral vertebral artery occlusion: A 18F-FRP170 PET study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa K, Kobayashi M, Beppu T, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Clin Nucl Med. 巻: 44 ページ: 295-296
  • DOI: 10.1097/RLU.0000000000002469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparisons between PET with 11C-methyl-L-methionine and arterial spin labeling perfusion imaging in recurrent glioblastomas treated with bevacizumab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Beppu T, Sato Y, Sasaki T, Terasaki K, Yamashita F, Sasaki M, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Clin Nucl Med. 巻: 44 ページ: 186-193
  • DOI: 10.1097/RLU.0000000000002417
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18F-FDG and 11C-choline uptake in proliferating tumor cells is dependent on the cell cycle in vitro. (2019)
  • 著者名/発表者名: Roppongi M, Izumisawa M, Terasaki K, Muraki Y, Shozushima M.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: 33 ページ: 237-243
  • DOI: 10.1007/s12149-018-01325-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of effects between clopidogrel and cilostazol on cerebral perfusion in nonsurgical adult patients with symptomatically ischemic moyamoya disease: subanalysis of a prospective cohort. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Setta K, Shimada Y, Yoshida J, Fujimoto K, Tsutsui S, Yoshida K, Kobayashi M, Kubo Y, Fujiwara S, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 27 ページ: 3373-3379
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.07.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cerebral blood flow changes due to arterial bypass surgery on cognitive function in adult patients with symptomatic ischemic moyamoya disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara W, Chida K, Kobayashi M, Kubo Y, Yoshida K, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3171/2018.7.JNS18149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accuracy of brain perfusion single-photon emission computed tomography for detecting misery perfusion in adult patients with symptomatic ischemic moyamoya disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Setta K, Kojima D, Shimada Y, Yoshida J, Oshida S, Fujimoto K, Tsutsui S, Chiba T, Fujiwara S, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: 32 ページ: 611-619
  • DOI: 10.1007/s12149-018-1283-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-year clinical, cerebral hemodynamic, and cognitive outcomes of adult patients undergoing medication alone for symptomatically ischemic moyamoya disease without cerebral misery perfusion: a prospective cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi K, Chida K, Kobayashi M, Kubo Y, Yoshida K, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 30 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1093/neuros/nyy234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crossed cerebellar tracer uptake on acute-stage 123I-iomazenil SPECT imaging predicts 3-month functional outcome in patients with nonfatal hypertensive putaminal or thalamic hemorrhage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima D, Komoribayashi N, Omama S, Oikawa K, Fujiwara S, Kobayashi M, Kubo Y, Terasaki K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Clin Nucl Med. 巻: 43 ページ: 396-401
  • DOI: 10.1097/RLU.0000000000002068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical microscale one-pot radiosynthesis of 18F-labeled probes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata R, Pascali C, Terasaki K, Ishikawa Y, Furumoto S, Yanai K.
  • 雑誌名: J Labelled Comp Radiopharm. 巻: 61 ページ: 540-549
  • DOI: 10.1002/jlcr.3618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperatively reduced cerebrovascular contractile reactivity to hypocapnia by hyperventilation is associated with cerebral hyperperfusion syndrome after arterial bypass surgery for adult patients with cerebral misery perfusion due to ischemic moyamoya disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Kojima D, Shimada Y, Yoshida J, Fujimato K, Fujiwara S, Kobayashi M, Kubo Y, Yoshida K, Terasaki K, Tsutsui S, Miyoshi K, Ogasawara K.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 巻: 38 ページ: 1021-1031
  • DOI: 10.1177/0271678X18757621
  • 査読あり
• [学会発表] Preoperative cerebral oxygen extraction fraction imaging generated from 7-tesla magnetic resonance quantitative susceptibility mapping predicts development of cerebral hyperperfusion following carotid endarterectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura J, Uwano I, Sasaki M, Kudo K, Yamashita F, Ito K, Fujiwara S, Matsumoto Y, Oikawa K, Chida K, Terasaki K, Kobayashi M, Yoshida K, Ogasawara K.
  • 学会等名: the Joint Annual Meeting ISMRM-ESMRMB
  • 国際学会
• [学会発表] 顎骨浸潤を伴う歯肉癌に対する18F-FDG集積の増大効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木 基, 小豆島正典、寺崎一典
  • 学会等名: 第57回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 急性期IMZ-SPECT上のcrossed cerebellar diaschisisは非致死的脳出血の機能転帰を予知する (2018)
  • 著者名/発表者名: 小島大吾、小守林靖一、大間々真一、及川公樹、藤原俊朗、小林正和、久保慶高、寺崎一典、小笠原邦昭
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第77回学術総会
• [学会発表] F-AV-45による脳アミロイド PETを施行したamnestic MCI、AD群の経過の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光信、米澤久司、工藤雅子、柴田俊秀、小原智子、石塚直樹、高橋純子、寺山靖夫、佐々木敏秋、齋藤義弘、寺崎一典、世良耕一郎
  • 学会等名: 第61回日本脳循環代謝学会学術集会
• [学会発表] 急性期IMZ-SPECT上のcrossed cerebellar diaschisisは非致死的脳出血の機能転帰を予知する (2018)
  • 著者名/発表者名: 小島大吾、小守林靖一、大間々真一、及川公樹、藤原俊朗、小林正和、久保慶高、寺崎一典、小笠原邦昭
  • 学会等名: 第61回日本脳循環代謝学会学術集会