P2X7およびP2Y12受容体PETリガンドによるミクログリア機能の画像化

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10387
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 前田 純 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 主任研究員(任常) (30415426)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 陽電子撮像法 / プリン受容体 / ミクログリア / 神経炎症 / 認知症

研究実績の概要

本年度の研究では、P2Y12受容体への特異的な結合が認められたP2Y12受容体リガンド[11C]AZD1283を用い、家族性前頭側頭型認知症由来変異タウ遺伝子を組み込んだPS19マウス（11月齢）および家族性アルツハイマー病由来変異βアミロイド蛋白（APP)遺伝子をマウスβアミロイド遺伝子と置き換えたAPPノックイン（APP-KI）マウス（11月齢）の脳切片についてオートラジオグラフィー法でP2Y12受容体密度の定量を行った。PS19マウスでは海馬の萎縮および脳幹における神経原線維変化が認められるが、両部位のP2Y12受容体密度は野生型に比べ有意に低下していた。また、萎縮のない線条体および大脳皮質においてもP2Y12受容体密度は低下が見られたが、小脳では密度に差は認められなかった。一方APP-KIマウスではP2Y12受容体密度の有意な差は確認できなかった。11月齢APP-KIマウスでは成熟したβアミロイド斑が見られないため、変異βアミロイド遺伝子を組み込んだAPP23マウス（＞20月齢）で定量するとβアミロイド斑周囲にP2Y12受容体の増加が確認された。アルツハイマー病患者の死後脳ではP2Y12受容体の低下が認められるが、上記の結果から神経細胞内へのタウ蓄積およびそれに伴う細胞死がP2Y12受容体の低下の引き金となっており、βアミロイドの蓄積はミクログリア細胞の細胞障害性転換を誘発していないと考察した。また、P2X7受容体リガンド[18F]JNJ64413739を認知症モデルマウスrTg4510マウスに投与し、小動物PETにて動態を確認した。[18F]JNJ64413739は脳内への移行が低く、coldを前投与しても集積に変化は見られなかった。JNJ64413739はヒトP2X7受容体に比べげっ歯類では親和性が低いとされ、種差による受容体構造の違いが原因と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Selective disruption of inhibitory synapses leading to neuronal hyperexcitability at an early stage of tau pathogenesis in a mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo , Hiroyuki Takuwa , Yuhei Takado , Masaki Tokunaga , Satoshi Tsukamoto , Keiichiro Minatohara , Maiko Ono , Chie Seki , Jun Maeda , Takuya Urushihata , Takeharu Minamihisamatsu , Ichio Aoki , Kazunori Kawamura , Ming-Rong Zhang , Tetsuya Suhara , Naruhiko Sahara , Makoto Higuchi
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 40 ページ: 3491-3501
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2880-19.2020
  • 査読あり
• [学会発表] Distinct microglial response against Alzheimer’s pathologies characterized by P2Y12 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara , Jun Maeda , Takeharu Minamihisamatsu , Masafumi Shimojo , Maiko Ono , Keiichiro Minatohara , Hiroyuki Takuwa , Yuhei Takado , Bin Ji , Ming-Rong Zhang , Makoto Higuchi
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [備考] Department of Functional Brain Imaging
  • URL: https://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/