| 研究課題/領域番号 |
17K10388
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| 研究機関 | 滋賀県立総合病院(研究所) |
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研究代表者 |
加川 信也 滋賀県立総合病院(研究所), 画像研究部門, 主任研究員 (10393191)
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| 研究分担者 |
東 達也 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 部長(定常) (50324629)
西井 龍一 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 主幹研究員(定常) (60463212)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | フルオロ酢酸 / 脳虚血 / 虚血性脳血管障害 / PET / [18F]FACE |
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| 研究実績の概要 |
これまでに我々は、酢酸(acetate)をフッ素標識したPET診断薬[18F]Fluoroacetate ([18F]FACE)に着目し、臨床応用へ向けて新規に開発した合成法であるone-pot蒸留法の合成、ラット脳虚血-再灌流モデル及びヒト脳虚血患者における[18F]FACEの取り込みについて検討し、15O-ガスにおけるOEF（脳酸素摂取率）との関係について報告してきた。本研究では、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断の開発を目指し、様々な酢酸誘導体を世界初の薬剤として合成し、従来の15O-ガスを用いた脳PET検査とは異なる新たな脳虚血イメージング法の開発及び[18F]FACE集積機序の解明を行なう。
今回、様々な酢酸誘導体のうち、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)、Methyl [18F]Fluoroacetate (Methyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体をアセトニトリルに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行った後、HPLCもしくは蒸留にて分離精製を行った。その結果、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの合成は、それぞれ放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。さらに、Methyl [18F]FACEの薬剤安定性を調べたところ、放射化学的純度が低下せず、他の薬剤よりも安定性が高いことを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成30年度は、[18F]FACE誘導体として、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体3.3 mgをアセトニトリル0.5 mLに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行なった。フッ素化後、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEは、HPLC（Column: COSMOSIL MS-II 10.0×250mm (Nacalai Tesque), Mobile phase composition: MeCN/H2O (50/50), Flow rate: 5 mL/min）を用いた方法で精製、もしくは、蒸留後に固相抽出としてSep-Pak C18 Cartridgeを用いてエタノールで抽出する方法で合成を行った。その結果、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの合成は、放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終の製剤化行程（フッ素化反応以降）において、①HPLCを用いて分離精製を行なう方法と、今回確立した有望な合成法である②HPLCを用いた分離精製を行なわず、目的物を蒸留及び使い捨ての逆相カラムで分離捕集して水洗いした後、少量のエタノールを含む水で[18F]FACE誘導体を溶出させる方法（one-pot蒸留-SPE法）を比較検討する。また、Benzyl [18F]FACEは、時間経過と共に放射化学的純度が低下したため、添加剤として、アスコルビン酸等の放射線分解抑制剤等の検討を行う。
さらに、前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討するため、イソフルレン麻酔下にて中大脳動脈の一過性脳虚血／再灌流障害（transient MCAO）モデルラット（虚血時間60分間）を作製し、拡散強調MRI、灌流MRI画像により当該中大脳動脈域の虚血を確認する。再灌流2時間後および再灌流7日後にBenzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACE（150 MBq/kg, i.v.）をそれぞれ投与し、60分間のPET撮像を行なう。また、同時期にTTC染色も行い、梗塞巣を確認し、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断法の開発を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）分離精製及び分析で用いたHPLC用カラムに関して、平成30年度は様々な検討を行わなかったが、平成31年度以降に、最先端カラム及び高極性化合物用カラムを使用して、至適分離・精製方法に関する詳細な検討を繰り返して行う予定である。
（使用計画）臨床応用に向けた前駆体大量合成及び放射性18F標識体合成のため、出発原料等の試薬、分離・標識合成用カラム、18O安定同位体標識水等の試薬・消耗品が絶対条件である。放射性薬剤の標識・分離・精製に必須なHPLCカラム等は高価である。新規合成された薬剤は前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討する。PETダイナミックスキャン及び全身像を撮像するための費用が必要である。さらに画像診断解析法確立には、膨大な画像データの処理・解析のための特殊なソフトウェアを搭載したコンピュータ機器の設置が必須であり重要である。
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