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2018 年度 実施状況報告書

速度論的アプローチによるケイ素-アスタチン交換反応の評価とα線治療薬開発への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17K10459
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

渡辺 茂樹  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員(定常) (10450305)

研究分担者 山田 圭一  群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (70323334)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードケイ素ーハロゲン交換反応 / 放射性ハロゲン / アスタチン / RI標識 / α線治療
研究実績の概要

アスタチン-211(At-211)は、次世代のがん治療法であるα線内用療法での利用が期待されている。At-211薬剤合成で不可欠な標識反応では、スズ―アスタチン交換反応が広く用いられているが、臨床利用を実現する上で新たな標識反応を見出すことが課題となっている。そこで、本研究では、新たな標識反応としてケイ素―アスタチン交換反応に着目し、速度論的アプローチから反応性を定量的に評価し、多種多様な薬剤候補化合物への標識法として汎用性を高め、211At内用療法の発展に貢献することを目指している。当該年度では、ケイ素フェニルアラニン誘導体 (4-トリエチルシリル-L-フェニルアラニン)を前駆体として、2種類の異なる回収液(クロロホルム、N-クロロスクシンイミド―メタノール混合液)で回収したAt-211を用いて合成実験を行った。その結果、N-クロロスクシンイミド―メタノール混合液で回収したAt-211を用いた場合では、中間体を経由して目的物が生成することが明らかとなった。この結果は、At-211の化学形の違いによるものと考えられる。また、合成したAt-211標識フェニルアラニンを用いて大腸がん細胞への取込み実験を行った結果、At-211標識フェニルアラニンは、がん細胞特異的に取り込まれることが明らかとなった。アスタチンには安定同位体がなく、取り扱う化学量も極めて微量(fmol程度)であることから従来の分析機器を用いた化合物の同定が困難である。しかし、標的との親和性がわかっている場合には、細胞実験もAt-211標識化合物の同定に有用であることが示された。これらの研究成果についてはα線内用療法に関する国際学会で発表するとともに化学系の学術誌にて発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当該年度は、ケイ素アミノ酸前駆体を用いたAt-211標識フェニルアラニン合成に関する研究成果について国際会議での発表と論文発表することができ、ケイ素―アスタチン交換反応の有用性を広く発信することができた。しかし、サイクロトロンの修理に伴う放射性臭素やアスタチンが利用できなかったため、RIを用いた実験を実施することができなかっただけでなく、当初予定であった速度論的アプローチの観点から実施する反応実験が予定通り進行しなかったため、研究全体として計画よりもやや遅れていると考えている。

今後の研究の推進方策

平成31年度にサイクロトロンの利用が再開することから、放射性臭素およびAt-211を用いた実験を実施する。加えて、研究分担者からのAt-211供給を計画し、サイクロトロン安定して実験を実施できる体制として研究を進める。また、実施予定であったシクロヘキサノンや2-ブテン等の不飽和脂肪酸を用いて反応させ、ガスクロマトグラフィー等を用いた生成物分析から反応中間体を明らかにするコールド実験と、RIを用いたホット実験を並行して進めケイ素―ハロゲン交換反応の速度論的アプローチからの反応の有用性を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

当該年度はサイクロトロンの修理に伴ってRIを用いたホット実験が実施できなかったため次年度使用額が生じた。平成31年度は実施できなかったコールド実験およびホット実験にかかる費用とともに、研究分担者からの供給にかかる費用として充てる予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] A convenient and reproducible method for the synthesis of astatinated 4-[211At]astato-l-phenylalanine via electrophilic desilylation2019

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Shigeki、Azim Mohammad Anwar-Ul、Nishinaka Ichiro、Sasaki Ichiro、Ohshima Yasuhiro、Yamada Keiichi、Ishioka Noriko S.
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 17 ページ: 165~171

    • DOI

      10.1039/c8ob02394h

    • 査読あり
  • [学会発表] Synthesis of 4-[211At]astato-L-phenylalanine via electrophilic demetallation from a silyl precursor2019

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Watanabe, Mohammad Anwar-Ul Azim, Ichiro Nishinaka, Ichiro Sasaki, Yasuhiro Oshima, Keiichi Yamada, Noriko Ishioka
    • 学会等名
      11th International Symposium on Targeted-Alpha-Therapy (TAT11)
    • 国際学会
  • [学会発表] ケイ素―ハロゲン交換反応を用いた放射性臭素標識化合物合成に関する基礎的検討2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺 茂樹, 山田 圭一, 佐々木 一郎, 石岡 典子
    • 学会等名
      第2回日本核医学会分科会放射薬品科学研究会/第18回放射性医薬品・画像診断薬研究会
  • [学会発表] ケイ素―アスタチン交換反応を用いたアスタチン標識アミノ酸誘導体の合成2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺 茂樹, Azim Mohammmad Anwar-Ul, 西中 一朗, 佐々木 一郎, 大島 康宏, 山田 圭一, 石岡 典子
    • 学会等名
      2018日本放射化学会年会・第62回放射化学討論会
  • [学会発表] Synthesis of astatinated amino acid derivatives via an organosilyl precursor2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺 茂樹, Azim Mohammmad Anwar-Ul, 西中 一朗, 佐々木 一郎, 大島 康宏, 山田 圭一, 石岡 典子
    • 学会等名
      第58回日本核医学会学術総会
  • [図書] 月刊インナービジョン2018年11月号2018

    • 著者名/発表者名
      石岡 典子, 渡辺 茂樹, 大島 康宏, 坂下 哲哉, 河地 有木
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      株式会社インナービジョン

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公開日: 2019-12-27  

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