| 研究実績の概要 |
本申請研究である「アセチルグルコース修飾ゲフィチニブの放射線増感機序の解明と新規増感剤の創製」は，UTX-103の抗腫瘍活性や放射線増感活性の詳細な機序を明らかにし，腫瘍移植鶏卵モデルおよびマウスモデルを用いて放射線増感剤としての有用性を評価してより最適なリード化合物を設計・合成し，臨床利用が可能な放射線増感剤の創出を行うものであり，平成２９年度の計画はUTX-103の詳細な作用機序の解明と，UTX-103をリードとした新規誘導体の分子設計・合成である。今年度の研究成果として，UTX-103は細胞内でのグリコシドの解離が見られず，ゲフィチニブ本来のEGFR自己リン酸化阻害効果が消失していた。そこで，グリコシドの解離能とEGFR自己リン酸化阻害効果を兼ね備えた放射線増感剤として，ゲフィチニブとアセチルグルコースとの間に炭素鎖 (n=2,3,4) を導入したゲフィチニブ誘導体UTX-114, 115, 116を分子設計・合成した。合成したゲフィチニブ誘導体についてヒト表皮癌A431を用いて細胞内における代謝産物を追跡した結果，グリコシド結合の解離が確認された。また，ゲフィチニブ誘導体はEGFRの自己リン酸化を阻害することも確認され，その中でもUTX-115はゲフィチニブよりも高いEGFR自己リン酸化阻害活性を有することが明らかとなった。さらに，UTX-115およびUTX-116は6GyのX線との併用でゲフィチニブよりも有意に高い放射線増感活性を示し，その中でもUTX-115はより高い放射線増感活性を有することが明らかとなった。以上の結果より，EGFR自己リン酸化阻害効果と放射線増感効果を併せ持つ新規放射線増感剤UTX-115の開発に成功した。
|
