| 研究課題/領域番号 |
17K10538
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
五十嵐 麻由子 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (50790284)
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| 研究分担者 |
永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918)
土田 純子 新潟大学, 医歯学総合病院, 専任助教 (90769415)
小山 諭 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10323966)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | スフィンゴシン‐1-リン酸 / 抗エストロゲン剤耐性株 / スフィンゴシンキナーゼ1型 |
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| 研究実績の概要 |
乳癌ホルモン療法における耐性機序の解明と克服は重要な課題であり、現在耐性機序としてERK及びAKT経路の活性化が報告されているが、これらの経路を上流で統括制御している分子機構は未だ解明されていない。本研究の目的は「S1P情報伝達系を介したホルモン療法の耐性機序を解明し、新たな治療開発へ向けた研究基盤を確立すること」である。申請者らはこれまでにエストロゲン受容体のnon-genomic効果によって脂質メディエーターであるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の産生が促進され、S1P情報伝達系がERKおよびAKT経路を共に活性化し、乳癌の生存に寄与することを明らかにした。本課題研究では、TAM耐性株を入手し、S1P経路について実験により探索を行った。主にS1P受容体に作用することでS1P情報伝達経路を遮断するFTY720が、TAM耐性株において細胞増殖抑制効果を示すことを発見した。また、遺伝子改変ツールであるCRISPR/Cas9によりSphK1をノックダウンあるいは過剰発現させるシステムを確立した。これによって、TAM耐性MCF-7細胞株において、ホルモン療法耐性におけるSphK1の役割を細胞生存能及び細胞シグナル解析により検証することが可能となった。さらに乳癌生検標本、手術標本などの臨床検体におけるSphK1のリン酸化とS1P濃度を解析し、臨床病理学的因子や患者の予後との関連を比較検討した。乳癌患者の手術検体、血清、血漿のリピドミクス解析を行い、臨床データとの比較解析の結果、乳癌患者のS1Pとリンパ行性転移との関連を認めた。
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