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2018 年度 実施状況報告書

消化器癌におけるCCN familyの網羅的解析と癌進展及び耐性メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K10596
研究機関熊本大学

研究代表者

長井 洋平  熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (30551254)

研究分担者 石本 崇胤  熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
馬場 祥史  熊本大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20599708)
小澄 敬祐  熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (50594884)
吉田 直矢  熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60467983)
宮本 裕士  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (80551259)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードCCN family / genetic change / epigenetic change / cancer metabolism / immunity / microbiome / predictive marker
研究実績の概要

本研究の目的は、グローバルかつ膨大な消化器癌データベースを用い、消化器癌におけるCCN(Cyr61:cysteine-rich 61、CTGF:connective tissue growth factor、Nov:nephroblastoma overexpressed)familyの発現意義を解明し、新規治療法開発に寄与する事である。これまで食道癌切除例臨床検体を用いた解析により、食道癌癌部CCN4高発現群(免疫染色)はhigh-pT、cM、high-pStage、予後不良と有意に相関、陽性リンパ節個数、飲酒歴とは正の相関の傾向を認めた。次に癌進展機序を解明すべく、様々な分子病理学的因子、腫瘍免疫、マイクロバイオームとの関連を解析した。
癌のエピジェネティック異常のひとつにDNAメチル化異常があり、中でもゲノム全体の低メチル化は非常に重要である。LINE-1はゲノム全体の約17%を占める転移因子で、そのメチル化レベルはゲノム全体のメチル化レベルの指標となる。食道癌においてLINE-1低メチル化は予後不良と関連する可能性があり検討したが、CCN4発現レベルとLINE-1メチル化レベルに相関は認めなかった(P=0.50)。
次にマイクロバイオームに着目した。食道癌を含む消化管癌においてFusobacterium nucleatum(Fn)は予後不良と関連する可能性があり、関連解析を行った。検討症例中27%においてFn陽性だった。CCN4発現レベルとFnに相関は認めなかった(P=0.75)。
食道癌において、PIK3CA変異は予後良好と関連する可能性があるが、CCN4発現レベルとPIK3CA変異に相関は認めなかった(P=0.47)。
近年注目される腫瘍免疫関連マーカーであるIDO1発現とPD-L1発現に関しても検討したが、相関は認めなかった(P=0.89、P=0.39)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

詳細な分子病理学的因子(LINE-1メチル化レベル、PIK3CA変異)、腫瘍免疫(癌部IDO1発現レベル、癌部PD-L1発現レベル)、マイクロバイオーム(Fusobacterium nucleatum)に関するデータとの関連解析を行う事ができた。その結果、CCN4発現レベルはいずれのマーカーとも関連を認めなかった。これらの結果から、CCN4は今回検討したマーカーとは異なる独立したpathwayを介して予後不良に寄与する可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

今回、CCN familyの中でCCN4に着目し、食道癌において癌進展に寄与する様々な分子病理学的因子、腫瘍免疫、マイクロバイオームとの関連解析を行った。
今後は腫瘍免疫に着目し、様々な免疫因子(末梢血液のデータ、切除標本におけるリンパ球浸潤)などとの関連を解析し、宿主の免疫に対するCCN familyの発現意義を解明する。有意な所見が得られた場合、in vitroなどの基礎実験で立証を行う。

次年度使用額が生じた理由

(理由)医局内保管の試薬、消耗品を使用することができたため。
(使用計画)試薬、消耗品の購入費に充てたいと考える。また、最新の研究情報を得るため、及び、研究成果発表のための学会出張旅費にも充てたいと考える。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件)

  • [雑誌論文] Effect of Resection of the Thoracic Duct and Surrounding Lymph Nodes on Short- and Long-Term and Nutritional Outcomes After Esophagectomy for Esophageal Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Naoya、Nagai Yohei、Baba Yoshifumi、Miyamoto Yuji、Iwagami Shiro、Iwatsuki Masaaki、Hiyoshi Yukiharu、Eto Kojiro、Ishimoto Takatsugu、Kiyozumi Yuki、Nomoto Daichi、Akiyama Takahiko、Imamura Yu、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

    • DOI

      10.1245/s10434-019-07304-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Influence of Neoadjuvant Chemotherapy on Short-term Outcomes After Minimally Invasive Esophagectomy for Esophageal Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      NOMOTO DAICHI、YOSHIDA NAOYA、AKIYAMA TAKAHIKO、KIYOZUMI YUKI、ETO KOJIRO、HIYOSHI YUKIHARU、NAGAI YOHEI、IWATSUKI MASAAKI、IWAGAMI SHIRO、BABA YOSHIFUMI、MIYAMOTO YUJI、BABA HIDEO
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 39 ページ: 471~475

    • DOI

      10.21873/anticanres.13136

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical Importance of Mean Corpuscular Volume as a Prognostic Marker After Esophagectomy for Esophageal Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Naoya、Kosumi Keisuke、Tokunaga Ryuma、Baba Yoshifumi、Nagai Yohei、Miyamoto Yuji、Iwagami Shiro、Iwatsuki Masaaki、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Eto Kojiro、Imamura Yu、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
    • 雑誌名

      Annals of Surgery

      ページ: 1~1

    • DOI

      10.1097/SLA.0000000000002971

    • 査読あり

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公開日: 2019-12-27  

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