癌幹細胞に発現するTRPV2チャネルを標的とした食道癌新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10602
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 塩崎 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40568086)
• 研究分担者: 大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 食道外科学 / 癌幹細胞 / イオンチャネル

研究実績の概要

ヒト食道癌組織におけるTRPV2の発現レベルを解析したところ、TRPV2高発現群の予後が有意に不良であった。TRPV2を高発現する、ヒト食道癌細胞株：TE15、KYSE170を用いて、TRPV2 siRNAのトランスフェクションを行い、細胞増殖抑制効果・アポトーシス増強効果、細胞遊走・浸潤能抑制効果を確認した。また、TRPV2のノックダウンにより、EMT関連蛋白であるSnailの低下と、Apoptosis関連蛋白であるCleaved Caspase3の増加が確認された。更に、TRPV2 siRNAを導入したTE15細胞株の遺伝子発現変化をmicroarrayにより網羅的に解析した。Ingenuity Pathway Analysisの結果では、Wnt/β-カテニンシグナル伝達系に遺伝子発現変化を認めた。これらの研究成果は英文論文にまとめて発表した(Sci Rep. 2019)。
更に、食道扁平上皮癌細胞株TE4、TE8から癌幹細胞を抽出・培養し、その遺伝子発現変化をmicroarrayにより網羅的に解析した。TE-4、TE-8由来癌幹細胞株に共通して、TRPV2とともに、ATP2A1, ATP2A3, ORAI3などの、他のカルシウムイオンチャネルやトランスポーターが高発現することを見出し、その阻害剤thapsigarginの癌幹細胞増殖抑制効果を確認した。
一方で、消化器癌におけるANO9 (Ann Surg Oncol. 2020)、LRRC8A (Am J Pathol. 2019)、Sodium iodide symporter (Gastric Cancer. 2019)などのイオン輸送体の発現機能解析・臨床病理学的意義を検証するとともに、低浸透圧刺激後の温度・イオン輸送体・水輸送体を介する細胞容積調節機構を解明した(Int J Oncol. 2019)。

研究成果

• [雑誌論文] ANO9 Regulated Cell Cycle in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsurahara K, Shiozaki A, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08368-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Intracellular and Extracellular High-Mobility Group Box-1 in the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Konishi H, Arita T, Shoda K, Fujita Y, Ogino S, Takao K, Nanishi K, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08363-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma microRNA profiles: identification of miR-1229-3p as a novel chemoresistant and prognostic biomarker in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishibeppu K, Komatsu S, Imamura T, Kiuchi J, Kishimoto T, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Kubota T, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 ページ: 3161
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59939-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expression and role of TRPV2 in esophageal squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Yamazato Y, Katsurahara K, Kosuga T, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 16055
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52227-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of low temperature on the regulation of cell volume after hypotonic shock in gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Yamazato Y, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 55 ページ: 905-914
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4853.
  • 査読あり
• [雑誌論文] LRRC8A Expression Influences Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi T, Shiozaki A, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 ページ: 1973-1985
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.06.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis and clinical significance of sodium iodide symporter expression in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Ariyoshi Y, Iitaka D, Kosuga T, Shimizu H, Kudou M, Konishi T, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Ichikawa D, Otsuji E.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 22 ページ: 473-485
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0874-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Value of Prognostic Nutritional Index as a Predictor of Lymph Node Metastasis in Gastric Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuga T, Konishi T, Kubota T, Shoda K, Konishi H, Shiozaki A, Okamoto K, Fujiwara H, Kudou M, Arita T, Morimura R, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Otsuji E.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 6843-6849
  • DOI: 10.21873/anticanres.13901.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of lymph node metastasis in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuga T, Konishi T, Kubota T, Shoda K, Konishi H, Shiozaki A, Okamoto K, Fujiwara H, Kudou M, Arita T, Morimura R, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Otsuji E.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 19 ページ: 1187
  • DOI: 10.1186/s12885-019-6404-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Outcomes of Billroth I Gastroduodenostomy Using Linear Staplers in Totally Laparoscopic Distal Gastrectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurahara K, Kosuga T, Kubota T, Shiozaki A, Okamoto K, Shoda K, Konishi H, Fujiwara H, Kudou M, Arita T, Morimura R, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Komatsu S, Otsuji E.
  • 雑誌名: In Vivo. 巻: 33 ページ: 1993-1999
  • DOI: 10.21873/invivo.11695.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of CTEN relates to tumor malignant potential and poor outcomes of adenocarcinoma of the esophagogastric junction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aratani K, Komatsu S, Ichikawa D, Ohashi T, Miyamae M, Okajima W, Imamura T, Kiuchi J, Nishibeppu K, Kosuga T, Konishi H, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Tsuda H, Otsuji E.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 10 ページ: 5726
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27229.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるTRPV2発現の臨床病理学的意義についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤俊治、塩﨑敦、山里有三、小菅敏幸、小西博貴、窪田健、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、森村玲、生駒久視、村山康利、栗生宜明、中西正芳、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌幹細胞における4-aminopyridineの抗腫瘍効果について (2019)
  • 著者名/発表者名: 小西智規、塩﨑敦、小菅敏幸、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道癌におけるLeucine-Rich Repeat-Containing protein 8A（LRRC8A）発現と機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉島研人、塩﨑敦、小菅敏幸、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるAno9発現の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 葛原啓太、塩﨑敦、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] ヒト食道扁平上皮癌におけるNa+/K+-ATPase発現と役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林利行、塩﨑敦、工藤道弘、小菅敏幸、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、小松周平、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、小西英一、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるCLC-2（Chloride Channel protein 2）発現の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 満田雅人、塩﨑敦、小菅敏幸、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるCFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）の発現の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本順久、塩﨑敦、工藤道弘、小菅敏幸、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃癌細胞の低浸透圧処理後容積変化における低温刺激の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村慶、塩﨑敦、小菅敏幸、山里有三、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾.
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 低浸透圧による細胞容積制御を介した胃癌細胞へのパクリタキセル取り込み増強効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小菅敏幸、塩﨑敦、工藤道弘、飯高大介、小林利行、竹本健一、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、岡本和真、藤原斉、小松周平、市川大輔、大辻英吾.
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] High CD44 gastric cancer stem cells are suppressed by voltage gated Ca2+ channel blocker. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keita Katsurahara, Atsushi Shiozaki, Michihiro Kudou, Katsutoshi Shoda, Tomohiro Arita, Toshiyuki Kosuga, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yasutoshi Murayama, Takeshi Kubota, Masayoshi Nakanishi, Hitoshi Fujiwara, Eigo Otsuji.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The development of novel targeted therapies to over-expressed ion transporters in esophageal cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Matsumoto, Michihiro Kudou, Atsushi Shiozaki, Toshiyuki Kosuga, Ryo Morimura , Yasutoshi Murayama, Yoshiaki Kuriu , Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Masayoshi Nakanishi, Hitoshi Fujiwara, Kazuma Okamoto, Eigo Otsuji.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胃癌におけるヨウ化ナトリウム共輸送体のIFNシグナルを介する腫瘍制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑敦、有吉要輔、小菅敏幸、工藤道弘、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会