研究課題
抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因にはRASシグナルカスケードに関与する遺伝子群における獲得体細胞変異が報告されている。しかしながら、これら獲得体細胞変異はNGSを用い探索を行なっても、獲得耐性を呈する患者の半数ほどにしか認めることはできない。我々は、これら報告を鑑み、RASシグナルカスケード下流に位置する遺伝子群における遺伝子変異ではない、DNAのメチル化異常を中心としたepigenetic変異が原因であることを想定し、それらepigenetic変異を同定することを目的に本研究を開始した。臨床試験は現在１９例の症例が登録されている。来年度には登録終了行えるように引き続き参加施設にお願いを行なっている。バイオマーカーの探索では、RASシグナルカスケードに関与し、そのプロモーター領域にCpG islandを持ち、そのCpG islandにおける異常メチル化と遺伝子発現の関与が報告されている遺伝子群に着目し、TCGA colon adenocarcinoma 333サンプルに関して、それぞれ485000プローベの中から当該遺伝子に相当するprobeを抽出し、そのメチル化解析をβバリューの平均にて比較を行い、腫瘍特異的にメチル化が起きていることを確認し、当院での凍結標本から得られたDNAを用い解析を行い、その再現性の確認を行なっている。次に当院にて大腸癌Stage IVで抗EGFR治療薬の治療を受けた9人の患者から得られた血液の解析を行い、抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域の同定および、その再現性の確認を行なった。
2: おおむね順調に進展している
まず、抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域の同定および、その再現性の確認は後方視的に終了している。PhaseII試験であるPBP（Panitumumab Beyond Progression）試験に参加収集予定の55症例の血液の解析を行い、臨床データと統合解析を行うことにより、我々が同定した、獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域のバイオマーカーとしての整合性を問うことができる。
2018年4月の時点での参加登録数は19例であり、残り36例の登録が必要である。平成３０年度に残り36例の登録が済まない場合は、本研究が当該年度内に終了しない可能性もあるが、この場合は、やはり、PhaseII試験であるPBP（Panitumumab Beyond Progression）試験参加施設に研究事務局からアナウンスするなどの広報を行なっていただき、参加の促進を図る。
使用物品をやや安価で購入できたため、次年度使用額が生じた。これは翌年の試薬購入に使用する予定である。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 6件)
Oncol Letters
巻: 15 ページ: 2195-2201
10.3892/ol.2017.7553.
J Transl Med.
巻: 16 ページ: 5
10.1186/s12967-017-1376-4.
BMJ Open Gastroenterol.
巻: 4 ページ: e000146
10.1136/bmjgast-2017-000146.
