抗EGFR抗体薬獲得耐性機構の解明と網羅的獲得変異検出システムの開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10634
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 母里 淑子 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70708081)
• 研究分担者: 楳田 祐三 岡山大学, 大学病院, 講師 (10573735) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 切除不能進行再発大腸癌 / 抗EGFR抗体薬 / 獲得耐性 / Epigenetic変異

研究実績の概要

抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因にはRASシグナルカスケードに関与する遺伝子群における獲得体細胞変異が報告されている。しかしながら、これら獲得体細胞変異はNGSを用い探索を行っても、獲得耐性を呈する患者の半数ほどにしか認めることはできない。我々は、これら報告を鑑み、獲得耐性には、RASシグナルカスケード下流に位置する遺伝子群における遺伝子変異ではない、DNAのメチル化異常を中心としたepigenetic変異が関与しているとの仮説を立て、それらepigenetic変異を同定することを目的に本研究を開始した。
Epigeneticバイオマーカーの探索では、RASシングルカスケードに関与し、そのプロモーター領域にCpG islandを持ち、そのCpG islandにおける異常メチル化と遺伝子発現の関与が報告されている遺伝子群に着目した。TCGA から、メチル化アレイ結果を入手可能なcolon adenocarcinoma 333症例を対象に、それぞれ485000 probeの中から当該遺伝子に相当するprobeを抽出し、そのメチル化解析をβバリューの平均にて比較を行い、腫瘍特異的にメチル化が起きている領域及び遺伝子群の抽出を行った。ついで、それら領域を、大腸癌凍結標本から得られたDNAを用い解析を行い、その再現性の確認を行った。　次に、そのepigeneticバイオマーカー候補を抗EGFR抗体にて治療された患者の大腸癌原発巣・転移巣組織及び化学療法開始前・不応後血液を用い解析を行い、変動するepigeneticバイオマーカーを抽出している。 これら変動するepigeneticバイオマーカーは、独立した臨床試験の検体を用い検証を行う予定であり、現在、予定期間内（~2019年10月30日）に合計55症例が登録され、解析及び追跡機中である。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation of microRNA-31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Taniguchi F, Nyuya A, Umeda Y, Mori Y, Fujiwara T, Tanioka H, Tsuruta A, Yamaguchi Y, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 19(4) ページ: 2685-2694
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11365.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of Epigenetic and Epithelial Mesenchymal Transition Marks in Hepatocellular Carcinoma with Keratin 19 Proficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi N, Nishida N, Umeda Y, Taniguchi F, Yasui K, Toshima T, Mori Y, Nyuya A, Tanaka T, Yamada T, Yagi T, Fujiwara T, Yamaguchi Y, Goel A, Kudo M, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 8(4) ページ: 239-254
  • DOI: 10.1159/000490806.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of biweekly CAPIRI plus bevacizumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (JSWOG-C3 study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Hazama S, Nagasaka T, Tanioka H, Iwamoto Y, Negoro Y, Yamauchi M, Kobayashi M, Okuda H, Fujishima N, Nishimura T, Yamanaka N, Toyota K, Mori Y, Nakagami Y, Shimokawa M, Nagano H, Okajima M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 24(10) ページ: 1223-1230
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01473-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発小腸GISTに対し手術を施行した神経線維腫症1型の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 重安 邦俊, 吉岡 貴裕, 永坂 岳司, 原賀 順子, 香川 俊輔, 寺石 文則, 豊岡 伸一, 平沢 晃, 藤原 俊義
  • 雑誌名: 家族性腫瘍 巻: 2019 ページ: 77-82
  • DOI: https://doi.org/10.18976/jsft.19.2_77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 岡山大学病院における大腸癌エキスパートパネル診療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子，矢野 修也，遠西 大輔，田端 雅弘，柳井 広之，豊岡 伸一，平沢 晃，藤原 俊義
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 切除率向上を目指した転移再発大腸癌に対する FOLFOXIRI 療法の治療成績 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺石 文則、母里 淑子、重安 邦俊、矢野 修也、 近藤 喜太、岸本 浩行、香川 俊輔 、白川 靖博 、 藤原 俊義
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Precision Medicine to Advanced Colorectal Cancer Patients A Retrospective Analysis of the Molecular Tumor Board in Okayama University Hospital (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Mori, Syuya Yano, Kunitoshi Shigeyasu, Takeshi Nagasaka, Takahiro Yoshioka, Mariko Kouchi, Daisuke Ennishi, Masahiro Tabata, Hiroyuki Yanai, Toshiyoshi Fujiwara, Shinichi Toyooka, Akira Hirasawa
  • 学会等名: International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) Meeting 2019
  • 国際学会