大腸癌の新規治療法開発を目指したカヘキシア経路の網羅的解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10640
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮本 裕士 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (80551259)
• 研究分担者: 坂本 快郎 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (00452897) ; 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889) ; 馬場 祥史 熊本大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20599708)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 大腸癌 / カヘキシア / アクチビン/ミオスタチン経路 / アクチビン / 骨格筋量

研究実績の概要

2008年から2012年の大腸癌切除検体約133例の凍結標本を用いて、癌部、非癌部のreal-time PCRによるアクチビン発現解析を行った。その結果、癌部においてはアクチビンが高発現であり、大腸の正常組織ではほとんどみられないことがわかった(p<0.001)。また、大腸癌患者における骨格筋量を術前CTを用いて計測した。評価はL3領域の骨格筋面積(cm2)/身長2(m2)で行い、カットオフ値はサルコペニアに関する過去の報告(Montano-Loza, CGH 2012)より男性52.4、女性35.8とした。当科より以前報告したように(Miyamoto Y, Ann Surg Oncol 2015, Plos One 2015)、サルコペニアの状態にある患者では有意に予後不良である(p=0.014)。しかし、大腸癌組織で発現するアクチビンと骨格筋量の間に有意差はみられなかった。
また、大腸癌切除標本を用いたアクチビンの免疫染色を行った。150例の免疫染色を行い、染色面積(0-3)、濃度(0-3)を用いてアクチビンの発現を評価している。これまではっきりとした予後の差はみられないが、症例を追加して検討を重ねる予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

これまでアクチビン/ミオスタチン経路の阻害による腫瘍進展の抑制(Zhou X, Cell 2010)や、血中のアクチビン濃度と大腸癌患者の予後についての報告(Audrey L, J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017)はあるが、大腸癌組織自体といった局所の発現と予後についての報告はない。本研究では、まず大腸癌組織のアクチビンの発現をreal time PCRや免疫染色を用いて評価し、臨床データや特に予後との関連を解析することを目標としている。現時点でin vitroの実験に繋がるデータが出ていないため、研究はやや遅れていると判断する。

今後の研究の推進方策

1.アクチビンと大腸癌切除検体における発現解析を継続する。大腸癌凍結サンプルは約300症例存在するためRNA抽出→real time PCRによるアクチビンの発現を解析、臨床データとの比較を行う予定である。また、アクチビンの免疫染色も約300例を対象とし、染色・解析を行う。
2.大腸癌術前症例における血清アクチビン発現を、ELISAを用いて測定する。血清アクチビン値と臨床病理学的所見、骨格筋量、予後との関連を解析する。
3.アクチビンノックダウン細胞を樹立し、細胞増殖・浸潤能や細胞周期解析を行う。
4.アクチビンと患者予後や癌の悪性度との関連が乏しい、またはアクチビン/ミオスタチン経路に関わる他の遺伝子が有意に影響を及ぼしていると判断すれば、他の遺伝子の発現解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

大腸癌組織のアクチビンの発現をreal time PCRや免疫染色を用いて評価し、臨床データや特に予後との関連を解析することを目標としているが、現時点でin vitroの実験に繋がるデータが出ていないため、多くの研究結果が必要となる。研究費はその際の試薬及び器機などの消耗品購入費に充てる他、研究成果発表、情報収集にかかる旅費に充てたいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] NOS2 polymorphisms in prediction of benefit from first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schirripa M, Zhang W, Yang D, Cao S, Okazaki S, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Alberti G, West JD, Lonardi S, Khoukaz T, Bergamo F, Battaglin F, Antoniotti C, Falcone A, Stintzing S, Heinemann V, Lenz HJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13(3) ページ: e0193640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prophylactic Effect of Dexamethasone on Regorafenib-Related Fatigue and/or Malaise: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study in Patients with Unresectable Metastatic Colorectal Cancer (KSCC1402/HGCSG1402). (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanioka H, Miyamoto Y, Tsuji A, Asayama M, Shiraishi T, Yuki S, Kotaka M, Makiyama A, Shimokawa M, Shimose T, Masuda S, Yamaguchi T, Komatsu Y, Saeki H, Emi Y, Baba H, Oki E, Maehara Y; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC).
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 94(5) ページ: 289-296
  • DOI: 10.1159/000486624.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Visceral Fat Content Is a Negative Predictive Marker for Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Oki E, Emi Y, Tokunaga S, Shimokawa M, Ogata Y, Akagi Y, Sakamoto Y, Tanaka T, Saeki H, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(1) ページ: 491-499
  • DOI: 10.21873/anticanres.12249
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Polymorphism within the Vitamin D Transporter Gene Predicts Outcome in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated with FOLFIRI/Bevacizumab or FOLFIRI/Cetuximab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Cao S, Yang D, Sunakawa Y, Matsusaka S, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Hanna DL, Soni S, Puccini A, Zhang W, Cremolini C, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 24(4) ページ: 784-793
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1663.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Landscape and Treatment Options for Patients with Metastatic Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Zhang W, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Indian J Surg Oncol. 巻: 8(4) ページ: 580-590
  • DOI: 10.1007/s13193-016-0543-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of genetic variations in the MAPK signaling pathway on outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFIRI and bevacizumab: data from FIRE-3 and TRIBE trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Yang D, Cao S, Sunakawa Y, Ning Y, Matsusaka S, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Soni S, Zhang W, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 28(11) ページ: 2780-2785
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of polymorphisms in the transporter genes ENT1 and MATE1/OCT2 in predicting TAS-102 efficacy and toxicity in patients with refractory metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Dadduzio V, Salvatore L, Borelli B, Pietrantonio F, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 86 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.08.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem repeat variation near the HIC1 (hypermethylated in cancer 1) promoter predicts outcome of oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Schirripa M, Loupakis F, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Iqubal S, Barzi A, Cremolini C, Falcone A, Battaglin F, Salvatore L, Borelli B, Helentjaris TG, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Cancer. 巻: 123(22) ページ: 4506-4514
  • DOI: 10.1002/cncr.30880.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of TLR7 polymorphism for cetuximab-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Stintzing S, Sunakawa Y, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Matsusaka S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, West JD, Gopez R, Akihito T, Ichikawa W, Heinemann V, DePaolo RW, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 141(6) ページ: 1222-1230
  • DOI: 10.1002/ijc.30810.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants of DNA repair-related genes predict efficacy of TAS-102 in patients with refractory metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Murgioni S, Rossini D, Marmorino F, Mennitto A, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 28(5) ページ: 1015-1022
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the IGF-IRS pathway are associated with outcome in mCRC patients enrolled in the FIRE-3 trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Schirripa M, Zhang W, Heinemann V, Cao S, Okazaki S, Yang D, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Gopez RF, West JD, Hanna D, Barzi A, Falcone A, Stintzing S, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 141(2) ページ: 383-392
  • DOI: 10.1002/ijc.30715.
• [雑誌論文] Recent Advances in Targeting the EGFR Signaling Pathway for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Suyama K, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18(4) ページ: pii: E752
  • DOI: 10.3390/ijms18040752.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy-related polymorphisms predict hypertension in patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI and bevacizumab: Results from TRIBE and FIRE-3 trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Yamauchi S, Cao S, Hanna DL, Sunakawa Y, Schirripa M, Matsusaka S, Yang D, Groshen S, Zhang W, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Lonardi S, Cremolini C, Falcone A, Heinemann V, Loupakis F, Stintzing S, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 77 ページ: 13-20
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.02.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of systemic inflammatory and nutritional scores in colorectal cancer patients who underwent potentially curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyata T, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 22(4) ページ: 740-748
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1102-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical relevance of EMT and stem-like gene expression in circulating tumor cells of metastatic colorectal cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ning Y, Zhang W, Hanna DL, Yang D, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, El-Khoueiry A, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 18(1) ページ: 29-34
  • DOI: 10.1038/tpj.2016.62.
  • 査読あり
• [学会発表] Polymorphisms in left-right axis-related genes predict outcome in KRAS-wt mCRC patients received cetuximab chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Hideo Baba, Heinz-Josef Lenz
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会 2018
• [学会発表] 切除不能大腸癌症例における化学療法時の骨格筋量測定の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本裕士、日吉幸晴、大徳暢哉、澤山 浩、岩槻政晃、馬場祥史、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 日本消化管学会 2018
• [学会発表] Genetic variations in Semaphorin / Neuropilin signaling predict clinical outcome in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving bevacizumab-based chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Fotios Loupakis, Wu Zhang, et al.
  • 学会等名: ASCO annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic variations in genes implicated in the left-right axis are associated with outcome in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with cetuximab plus chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Sebastian Stintzing, Wu Zhang, et al.
  • 学会等名: ASCO annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 内臓肥満が大腸癌に与える影響：Leptinは女性の大腸癌予後を悪化させる。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本裕士、大内繭子、坂本快郎、徳永竜馬、澤山 浩、岩槻政晃、馬場祥史、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 2017