新テロメスキャンF35による大腸がんCTCの臨床応用と機能分析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10653
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 落合 匠 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (10626815)
• 研究分担者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 十合 晋作 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80365634)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 血中循環癌細胞 / テロメラーゼ / 予後予測因子 / 治療効果判定

研究実績の概要

本研究は改良型テロメスキャンを用い、大腸がん血中循環癌細胞(CTC)の単離・機能解析と臨床応用を目指すものである。CTCは米国(FDA)で臨床試験が行われているが,先行開発されたCellSearch System(CSS)は抗体の設定を自由にできず,捕捉率も約30%と悪いため,大腸がんの臨床応用に不向きである.これは,細胞表面抗原を認識する抗体を用いたCTC検出法に効率面での問題があるためである.一方,本邦で開発されたテロメスキャンは,癌で高発現しているテロメラーゼを指標として癌を捕捉する手法である.
申請者らはこのテロメスキャン法に着目,さらに改良を加えた改良型テロメスキャン法により,精度の高いCTC測定法の構築を進めてきた.大腸がん患者より採取した血液を用いた解析を進める．大腸癌患者採血検体のCTCを解析し，従来法によるCTCの検出と比較したところ，改良型テロメスキャン法を用いた場合には,従来法よりもCTC検出量が高いことが明らかになった．テロメスキャン法によって精度の高い大腸癌CTC測定が可能になることになれば，採血からのCTC検出により大腸癌早期検出,さらに手術や化学療法の効果も評価可能となり．治療法選択の上でも有用である.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

通常用いられるCTC捕捉検出法では癌で特異的に高発現する分子（抗原）を標的としてCTCを捕捉・検出するが，標的とした抗原の発現レベルの低い癌細胞を捕捉できないため検出力が低くなることが指摘されている．本研究でテロメラーゼを指標とした改良型テロメスキャンによる大腸癌CTC検出法の検出力の高さを確認し, 症例ごとのCTC濃度変化の解析を進めている．
すなわち本研究の目指す精度の高いCTC測定法の構築，臨床応用への基盤構築は概ね順調に進んでいるといえる．

今後の研究の推進方策

検体数を増やして大腸がんCTCと治療効果の評価, 臨床情報との関連性を解析し,　改良型テロメスキャンの適用によるCTCの治療効果判定マーカーとしての有用性を検証する．また単離した患者CTCの発現解析を試み，CTCの性質特定から治療法選択を可能にする基盤構築を目指す．また現在CTC検出は蛍光顕微鏡画像の観察を要するため解析に時間を要する．今後，より効率的なCTC検出を可能にするため画像撮影・解析システムの開発を進める．

次年度使用額が生じた理由

テロメラーゼを指標とした改良型テロメスキャンにより高感度なCTC検出を可能とし,大腸癌の症例ごとの治療前後のCTCの変化を追跡した．その結果、手術後にCTC数の減少を示した事が明らかとなった.
次年度使用額は試薬消耗品，機材調整費などの資金として使用する．これによりより検体数を増やし臨床検体の解析と蓄積したデーターの統合解析を行うほか，蛍光実体顕微鏡による効率的な検出法開発を進める．

研究成果

• [雑誌論文] Tumor suppressor functions of DAXX through histone H3.3/H3K9me3 pathway in pancreatic NETs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Serizawa M, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 25(6) ページ: 619-631
  • DOI: 10.1530/ERC-17-0328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal & Digestive System 巻: 8 ページ: --
  • DOI: 10.4172/2161-069X.1000551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefit of lymph node dissection in surgery for colon cancer in elderly patients:multicenter propensity score-matched study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Niitsu H, Sakamoto K, Hinoi T, Hattori M, Goto M, Bando H, Hazama S, Maeda K, Okita K, Horie H, Watanabe M; Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • 雑誌名: Asian J Endosc Surg. 2018 巻: -- ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/ases.12474.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by gfp lentivirus-transduced organoidscultured from a patient-derived colon tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazawa Y, Mizukoshi K, Koyama Y, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O,Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments（JoVE） in press 巻: -- ページ: --
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the individualization of the first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer based on collagen gel droplet-embedded drug sensitivity test. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Nishimura K, Watanabe T, Kitajima M, Nakatani A, Nagayasu K, Naito S, Sato T, Kishine K, Abe Y, Hara C, Yamada S, Mashiko S, Nagaoka I.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14 ページ: 6045-6052.
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil, and levofolinate for T3 or T4 stage II/III rectal cancer: the FACT trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike J, Funahashi K, Yoshimatsu K, Yokomizo H, Kan H, Yamada T, Ishida H, Ishibashi K, Saida Y, Enomoto T, Katsumata K, Hisada M, Hasegawa H, Koda K, Ochiai T, Sakamoto K, Shiokawa H, Ogawa S, Itabashi M, Kameoka S.
  • 雑誌名: Chemother Pharmacol 巻: 79 ページ: 519-525
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3243-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 66(5) ページ: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propensity score analysis in the comparison of long-term outcomes for locally advanced colon cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 63(4) ページ: 264-272
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes. Respiratory research, 18(1), 46. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K., Nagahama Y, Taka H, Kaga N, Takahashi, K.
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 18:46 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0529-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitive detection of viable circulating tumor cells using a novel conditionally telomerase-selective replicating adenovirus in non-small cell lung cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Togo S, Katagiri N, Namba Y, Tulafu M, Nagahama K, Kadoya K, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Sakurai F, Mizuguchi H, Urata Y, Takahashi K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8（21） ページ: 34884－34895
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in an anti-ageing factor, growth differentiation factor 11, in chronic obstructive pulmonary disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Sugiura H, Yamada M, Koarai A, Fujino N, Yanagisawa S, Tanaka R, Numakura T, Togo S, Sato K, Kyogoku Y, Hashimoto Y, Okazaki T, Tamada T, Kobayashi S, Yanai M, Miura M, Hoshikawa Y, Okada Y, Suzuki S, Ichinose M.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 2017 ページ: 893-904.
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209352
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸癌化学療法における5FUの血中濃度測定の有用性に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安部 雄，柵山 尚紀，藤原 憲太郎，原 千紘，佐藤 剛，根岸 健二，永易 希一，中谷 晃典，北島 政幸，渡部 智雄，落合 匠，西村 和彦，長岡 功
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会,
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Kawano S, Amemiya K, Tsuchiya Y, Hagiwara T, Matsuzawa H, Makino Y, Motegi S, Tsukamoto R, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Ito S, Okazawa Y, Takahashi R, Mizukoshi K, Kawai M, Munakata S, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Kojima M, Ochiai A, Sakamoto K: (2017)
  • 著者名/発表者名: Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer.
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC,
  • 国際学会
• [学会発表] Postoperative adjuvant chemotherapy improves survival in stage II colon cancer ? a propensity score matching analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Matsuzawa M, Hagiwara T, Tsuchiya Y, Amemiya K, Motegi S, Makino Y, Kawano S, Honjo K, Kure K, Ichikawa R, Ro H, Ito S, Takahashi R, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S, Sakamoto K:
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC
• [備考] 順天堂大学 下部消化管外科学 (消化器外科学講座)
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/