新テロメスキャンF35による大腸がんCTCの臨床応用と機能分析

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10653
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 落合 匠 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (10626815)
• 研究分担者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 十合 晋作 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80365634)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 治療効果判定 / テロメラーゼ / 予後予測因子 / 血中循環腫瘍細胞

研究実績の概要

がん治療における課題は、転移・再発への対応であり、がん患者における転移の有無やその性状の把握は予後評価や治療方法を検討する上で重要な情報となっている。そのためには 大腸癌の検出感度の向上に取り組むことが重要である。がん細胞は血液の流れに乗って肝臓などの臓器に生着して転移を起こす。この血中に浮遊する細胞を血中循環癌細胞（Circulating Tumor Cell; CTC）と呼び、 これを捕捉するシステムが開発された。
CTCは米国(FDA)で臨床試験が行われているが、先行開発された既存のシステムでは、抗体の設定を自由にできず、捕捉率も悪く、大腸がんの臨床応用に不向きである。これは、細胞表面抗原を認識する抗体を用いたCTC検出法に効率面での問題があるためである。他にもCTCの捕捉には、さまざまな手法の開発が行われているが、いずれも検出感度が低いことが課題である。一方、本邦で開発されたテロメスキャンは、癌で高発現しているテロメラーゼを指標として癌を捕捉する手法である。
我々は、このテロメスキャン法に着目、さらに様々な手法を取り入れ 精度の高いCTC測定法の構築を進めてきた。大腸がん患者より採取した血液を用いた解析を進める。これまで大腸癌患者採血検体のCTCを解析し、従来法によるCTCの検出に比してより感度の高い検出結果を得ている。精度の高い大腸癌CTC測定が可能になることになれば、採血検体からのCTC検出により大腸癌早期検出、さらに手術や化学療法の効果も評価可能となり、治療法選択の上でも有用である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

通常用いられるCTC捕捉検出法では、癌細胞で特異的に高発現する分子（抗原）を標的としてCTCを捕捉・検出するが、こうした方法では標的とした抗原の発現レベルが低い癌細胞を捕捉できないため検出力が低くなることが指摘されている。本研究で新規な検出法の適用によって大腸癌CTC検出法の検出力の高さを確認した点は計画どおりの成果である。しかし症例ごとのCTC濃度変化の解析は症例集積が遅れたこともあり今後も引き続き進める。

今後の研究の推進方策

解析をすすめている症例ごとのCTC濃度変化分析、また大腸がんCTCと治療効果の評価を引き続き行い、臨床情報との関連性を解析、採血によるCTCの治療効果判定マーカーとしての有用性を確定する。

次年度使用額が生じた理由

テロメラーゼを指標とした方法などから、新規な方法による高感度なCTC検出を可能とし、大腸癌の症例ごとの治療前後のCTCの変化を追跡している。次年度使用額は、症例追加しての解析のため、試薬消耗品、機材調整費などの資金として使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K and Orimo A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 ページ: 2547-2562
  • DOI: 10.1002/ijc.32672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Using the polymeric circulating tumor cell chip to capture circulating tumor cells in blood samples of patients with colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kure K, Hosoya M, Ueyama T, Fukaya M, Sugimoto K, Tomiki Y,Ohnaga T, Sakamoto K, Komiyama H.
  • 雑誌名: Oncl Lett 巻: 19 ページ: 2286-2294
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] angiopoietin-2 as a prognostic factor in patients with incurable stage IV colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Ueyama T, Ishihara H, Komiyama H, Tsukamoto R, Kawai M, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y,
  • 雑誌名: J Gastrointest Cancer. 巻: ー ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s12029-020-00392-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone attenuates lung fibrotic fibroblast responses to transforming growth factor-β1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jin J, Togo S, Kadoya K, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Nagahama K, Okabe T, Hidayat M, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Sasaki S, Tominaga S, Takahashi K.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 20:119 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1186/s12931-019-1093-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific features of fibrotic lung fibroblasts highly sensitive to fibrotic processes mediated via TGF-β-ERK5 interaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadoya K, Togo S, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Okabe T, Jin J, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Takeda T, Kondo N, Takahashi K.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 52 ページ: 822-837
  • DOI: 10.33594/000000057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 網羅的解析を用いた新規結腸癌診断マーカーの探索. (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本亮一, 小見山博光, 河野眞吾, 河合雅也, 高橋玄, 小島豊, 冨木裕一, 坂本一博
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会, 福岡.
• [学会発表] 患者大腸癌細胞集団の中間型上皮間葉移行を介した浸潤・転移機構. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水越幸輔，岡澤 裕，波江野 洋，小山 侑，大久保捷奇，Kaidiliavi Sulidan，伊藤恭彦，小見山博光，杉本起一，小島 豊，五藤倫敏，垣生園子，樋野興夫，折茂 彰，坂本一博:
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会，横浜.
• [備考] 消化器外科学講座（下部消化管外科学）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/med/labo/kabusyoukakan.html