• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実施状況報告書

循環DNAと循環腫瘍細胞を用いた抗EGFR抗体耐性機序の解明と新規分子標的の探索

研究課題

研究課題/領域番号 17K10657
研究機関日本医科大学

研究代表者

山田 岳史  日本医科大学, 医学部, 准教授 (50307948)

研究分担者 小泉 岐博  日本医科大学, 医学部, 助教 (40328802)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードKRAS / RAS / 抗EGFR抗体 / Liquid biopsy / BRAF / EGFR
研究実績の概要

本研究の目的は抗EGFR抗体を投与することで新たに誘導される変異、特に治療標的となる変異が生じるかどうかをLiquid biopsyを用いて検証することである。
まず自施設で30例のパイロット研究を行った。その結果、抗EGFR抗体を投与する前から、原発巣がRAS野生型であっても、Liquid biopsyでRAS変異が同定される症例があり、これらの症例では抗EGFR抗体が奏効しないこと、抗EGFR抗体の投与によりRAS、BRAF、EGFRに高頻度に変異が生じることがわかった。RAS阻害剤の開発は困難であることは知られているが、BRAF、EGFRはすでに阻害剤が開発され、治験が進んでいる。したがってこれらの変異は抗EGFR抗体治療を終了した患者の治療として期待できる可能性が示された。これらの変異は抗EGFR抗体治療開始6ヶ月以降に生じる。これは抗EGFR抗体治療のProgression free survival (PFS)が10ヶ月程度であることを考えると妥当な結果であると考えられる。
またこれらの新たに誘導された変異は抗EGFR抗体治療を終了し、新たな治療を6ヶ月体d継続することにより消失することがわかった。こららの症例では抗EGFR抗体のリチャレンジが有用である可能性がある。
パイロットスタディの結果はすでに国内外の学会で発表を行い、現在投稿中である。
続いて100症例を集積し、パイロット研究の結果を検証する多施設共同研究を立ち上げ、現在までに22例を集積した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RAS野生型大腸癌30例を対象に抗EGFR抗体を投与し、Liquid biopsyにてEmerging mutationを把握するパイロットスタディーを行った。その結果、抗EGFR抗体を投与することで、約90%の症例でRAS変異が、約50%の症例でBRAF、EGFRの変異が誘導されることがわかった。結果はすでに国内外の学会で発表し、現在投稿中である。
この研究は単施設で少数例のみを対象としたため、100症例を集積する多施設共同研究を開始した。現在22例が集積されており、後2年で100例の集積を完了する予定である。

今後の研究の推進方策

パイロット研究により、抗EGFR抗体がRAS、BRAF、EGFR変異を誘導することを明らかにした。今後行う予定の研究は以下の3点である。
第一に、これら3種以外の変異が誘導されるのかどうかを検証する。第二に、一度誘導された変異は継続するのか、あるいは抗EGFR抗体による治療を中止することで消失するのか検証する。第三に、100例の多施設共同研究をすすめ、より多数の症例でパイロット研究から得られた知見が妥当であるかを検証する。

次年度使用額が生じた理由

現在行っている多施設共同研究のサンプル解析に使用する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Liquid biopsy for the management of patients with colorectal cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada T, et al.
    • 雑誌名

      Digestion

      巻: 99 ページ: 39-45

    • DOI

      10.1159/000494411

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of liquid biopsies for detection of emerging mutated genes in metastatic colorectal cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Furuki H, Yamada T, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Surgical Oncology

      巻: 18 ページ: 975-982

    • DOI

      10.1016/j.ejso.2018.01.224

    • 査読あり
  • [学会発表] Emergence of KRAS mutation may play a major role in the secondary resistance to EGFR blockade2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada T, et al
    • 学会等名
      ESMO-GI
    • 国際学会
  • [学会発表] Liquid biopsyを用いた切除不能RAS野生型大腸癌に対する抗EGFR抗体による早期腫瘍縮小効果の予測2018

    • 著者名/発表者名
      山田岳史、他
    • 学会等名
      日本外科学会
  • [学会発表] Liquid biopsyを用いたRAS野生型大腸癌の個別化治療2018

    • 著者名/発表者名
      山田岳史、他
    • 学会等名
      日本消化器病学会
  • [学会発表] Liquid biopsyを用いたReal-time Precision Medicine2018

    • 著者名/発表者名
      山田岳史、他
    • 学会等名
      日本消化器外科学会

URL: 

公開日: 2019-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi