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2019 年度 実績報告書

Pin1をターゲットとした拡大肝切除術後の加齢リスク回避への新しい試み

研究課題

研究課題/領域番号 17K10661
研究機関千葉大学

研究代表者

久保木 知  千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410)

研究分担者 野島 広之  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10507320) [辞退]
酒井 望  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
大塚 将之  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード高齢者 / 肝再生 / Pin1 / NF-kappaB / STAT3
研究実績の概要

昨年度までに肝外胆管切除を伴う拡大肝切除術後において高齢患者では術後早期から6ヶ月の長期にわたり残肝の肝再生は抑制され、術後重症合併症が有意に増加したこと、マウスモデルにて高齢マウスの残肝におけるNF-kappaBおよびSTAT3活性不全が高齢肝における肝再生抑制に関与していること、肝切除後の肝再生促進にはPin1を介したNF-kappaBおよびSTAT3の活性亢進が必要であること、高齢マウスでは肝切除後のPin1発現低下がNF-kappaBおよびSTAT3活性抑制を介して肝再生を抑制することを示してきた。よって本年度はその詳細な機序の確認として、細胞実験を施行した。マウス正常肝細胞であるAML-12細胞におけるPin1発現をsiRNA knockdownすると、MIP-2などのCXCケモカイン刺激に対するNF-kappaBおよびSTAT3活性の不応性が生じ、BrdU incorporation assayによる肝細胞増殖シグナルは抑制され、細胞数は減少した。また、H2O2による酸化ストレス障害肝細胞ではPin1発現が低下するために、やはりCXCケモカイン刺激に対するNF-kappaBおよびSTAT3活性の不応性が生じ、BrdU incorporation assayによる肝細胞増殖シグナルは抑制され、細胞数は減少した。さらには、cyclin D1発現の低下も確認された。以上より、高齢患者における肝外胆管切除を伴う拡大肝切除術後の酸化ストレス障害肝におけるPin1発現抑制が、残肝におけるNF-kappaBおよびSTAT3活性を抑制し、cyclin D1発現低下を介して肝細胞増殖を抑制することが、高齢者における術後肝再生遅延の大きな要因の一つと考えられ、その結果、術後重症合併症が増加したと考えられた。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] OLFM4 Enhances STAT3 Activation and Promotes Tumor Progression by Inhibiting GRIM19 Expression in Human Hepatocellular Carcinoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Ashizawa Y, Kuboki S, Nojima H, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Takano S, Miyazaki M, Ohtsuka M.
    • 雑誌名

      Hepatology Communications

      巻: 3 ページ: 954-970

    • DOI

      10.1002/hep4.1361.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 高齢胆道癌患者に対する拡大肝切除術を安全に施行するための至適残肝率の再考2020

    • 著者名/発表者名
      久保木 知
    • 学会等名
      第120回日本外科学会
  • [学会発表] Small-for-size graftにおける脾摘の類洞内皮障害軽減効果に関するmolecular mechanismの解明2019

    • 著者名/発表者名
      久保木 知
    • 学会等名
      第37回日本肝移植学会

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公開日: 2021-01-27  

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