肝細胞癌におけるTSP-1の発現と術後再発・転移機構の解明および治療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10670
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 黒木 秀幸 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (50594876)
• 研究分担者: 今井 克憲 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60555746) ; 東 孝暁 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70594878) ; 林 洋光 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80625773)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: TSP-1 / HCC / Hepatectomy / TGF-β / Sorafenib / p38 MAP kinase / SB203580

研究実績の概要

正常肝細胞と肝細胞癌（HCC）におけるTSP-1のタンパク発現量を比較するとHCCではTSP-1の発現が低下していた。８つHCC cell line（HepG2、HLF、SK HEP1、HuH7、HuH1、PLC/PRF/5、HLE、Li7）からタンパクを抽出後、Western blottingを行い、定量的に評価を行い、TSP-1発現量からTSP-1高発現群とTSP-1低発現群に分けた。高発現群よりHepG2を、低発現群よりPLC/PRF/5を選定した。この２群に対して、マルチキナーゼ阻害薬であるsorafenibを投与するといずれも濃度依存的に増殖の抑制が見られたが、PLC/PRF/5に比較してHepG2で強い増殖抑制効果が認められた。
TSP-1高発現のHCCに対してsorafenibが高い抗腫瘍効果を示すことが示唆された。そこで、TSP-1タンパク発現の上流に位置するp38 MAP kinaseに対するinhibitorであるSB203580に着目した。HepG2にsorafenibとともにSB203580を添加すると増殖能の上昇が見られた。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

zenograft modelマウスとしてヌードマウスを使用し、マウス肝左葉被膜下にHCC細胞を接種したが、腫瘍細胞が定着せず、腫瘍結節を形成することに成功していない。

今後の研究の推進方策

HCC cell lineのxenograft modelとして適切なcell lineを選定し直す必要がある。
また、今回、切除不能進行肝細胞癌に対して、臨床的に用いられているsorafenibの抗腫瘍効果がTSP-1の発現に影響されている可能性があり、そのメカニズム解明を行う。

次年度使用額が生じた理由

試薬、消耗品費については、医局保管のものを使用することが出来た。
研究費は主に試薬などの消耗品購入費に充てるほか、情報収集や研究成果発表にかかる学会出張旅費に充てたいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates tumor angiogenesis and predicts recurrence and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Ouchi Mayuko、Tokunaga Ryuma、Umezaki Naoki、Higashi Takaaki、Kaida Takatoshi、Arima Kota、Kitano Yuki、Kuroki Hideyuki、Mima Kosuke、Nitta Hidetoshi、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Yamashita Yo-ichi、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: HPB 巻: 20 ページ: 939～948
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2018.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological architectural classification determines recurrence pattern and prognosis after curative hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Okabe Hirohisa、Yoshizumi Tomoharu、Yamashita Yo-ichi、Imai Katsunori、Hayashi Hiromitsu、Nakagawa Shigeki、Itoh Shinji、Harimoto Norifumi、Ikegami Toru、Uchiyama Hideaki、Beppu Toru、Aishima Shinichi、Shirabe Ken、Baba Hideo、Maehara Yoshihiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: e0203856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203856
• [雑誌論文] Predicting Poorly Differentiated Hepatocellular Carcinoma that Meets the Milan Criteria (2018)
  • 著者名/発表者名: KOGA YUKI、BEPPU TORU、MIYATA TATSUNORI、KITANO YUKI、TSUJI AKIRA、NAKAGAWA SHIGEKI、ARIMA KOTA、KURAMOTO KUNITAKA、OKABE HIROHISA、IMAI KATSUNORI、HAYASHI HIROMITSU、NITTA HIDETOSHI、YAMASHITA YO-ICHI、CHIKAMOTO AKIRA、ISHIKO TAKATOSHI、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 ページ: 4093～4099
  • DOI: 10.21873/anticanres.12699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Resection Followed by Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Intrahepatic Dissemination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto K, Beppu T, Nitta H, Imai K, Masuda T, Miyata T, Koga Y, Kitano Y, Kaida T, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Hashimoto D, Yamashita YI, Chikamoto A, Kikuchi K, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(1) ページ: 525-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of surgical treatment after sorafenib therapy for advanced hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeyama Hideaki、Beppu Toru、Higashi Takaaki、Kaida Takayoshi、Arima Kota、Taki Katsunobu、Imai Katsunori、Nitta Hidetoshi、Hayashi Hiromitsu、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Hashimoto Daisuke、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Tanaka Motohiko、Sasaki Yutaka、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 48 ページ: 431～438
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1603-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver resection for hepatocellular carcinoma associated with hepatic vein invasion: is it time to reconsider the current treatment guidelines? (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai Katsunori、Baba Hideo
  • 雑誌名: HepatoBiliary Surgery and Nutrition 巻: 7 ページ: 300～301
  • DOI: 10.21037/hbsn.2018.05.02
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microvascular invasion of single small hepatocellular carcinoma ?3 cm: Predictors and optimal treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yo-ichi、Imai Katsunori、Yusa Toshihiko、Nakao Yosuke、Kitano Yuki、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Yoshizumi Tomoharu、Aishima Shinichi、Maehara Yoshihiko、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 ページ: 197～203
  • DOI: 10.1002/ags3.12057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of LINE-1 methylation level in 321 patients with primary liver cancer including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Yamashita Yo-Ichi、Baba Yoshifumi、Harada Kazuto、Yamao Takanobu、Umezaki Naoki、Tsukamoto Masayo、Kitano Yuki、Yamamura Kensuke、Arima Kota、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Chikamoto Akira、Shimokawa Mototsugu、Baba Hideo
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 20795-20806
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance for Outcomes Following Hepatectomy and Radiofrequency Ablation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Yamashita YI, Yusa T, Nakao Y, Itoyama R, Nakagawa S, Okabe H, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(2) ページ: 1053-1060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term Favorable Outcomes of Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma as an Initial Treatment: A Single-center Experience Over a 10-Year Period. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Yamashita YI, Imai K, Umezaki N, Yamao T, Kaida T, Mima K, Nakagawa S, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(2) ページ: 1047-1052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical treatment strategy for hepatocellular carcinoma in patients with impaired liver function: hepatic resection or radiofrequency ablation? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamao Takanobu、Imai Katsunori、Yamashita Yo-ichi、Kaida Takayoshi、Nakagawa Shigeki、Mima Kosuke、Hashimoto Daisuke、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • 雑誌名: HPB 巻: 20 ページ: 244～250
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2017.08.031
  • 査読あり
• [学会発表] 腹腔鏡下肝後区域切除のコツとピットホール ～定型化へ向けて～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 洋光、生田義明、増田稔郎、緒方健一、松本克孝、赤星慎一、小川克大、武山秀晶、山根大侍、高森啓史
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 高難度肝切除を安全に行うための多角的取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 洋光、生田義明、赤星慎一、増田稔郎、緒方健一、松本克孝、小川克大、武山秀晶、山根大侍、高森啓史
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌両葉多発肝転移に対する積極的な外科治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井克憲、馬場秀夫、Adam Rene
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会