Arf6活性化による上皮間葉転換（EMT）を標的とした肺癌特異的な治療法の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10781
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 講師 (30527081)
• 研究分担者: 園部 誠 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00432378)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺腺癌 / ＥＧＦＲ / ＧＥＰ１００ / Ｇｒｂ２ / Ａｒｆ６ / ＥＭＴ / 浸潤転移能

研究実績の概要

平成31年度は、GEP100とGrb2のArf6経路活性化における影響を解析し、以下の成果を得て、学会や研究会で発表することができた。
昨年までの検討でGrb2を肺癌細胞株A549に過剰発現させることにより、EGF刺激によるGEP100のEGFRへの結合能が亢進し、結果的にArf6がGTP結合型へと変化する活性化が亢進した。この結果、EMTのphenotypeを誘導し、in vitroでの浸潤能も亢進することが示されていた。従って、実際の臨床検体においても、in vitroでの実験結果をサポートするかどうか、検証した。その結果、肺腺癌切除検体239例において、Arf6経路の各分子の高発現による同経路の活性化が、肺腺癌完全切除例におけるEMTや局所浸潤因子、リンパ節転移の有無、無再発生存や予後に有意に悪化する因子となっていることが示された。さらに、これらの増悪は、特にEGFR変異型腺癌において、より顕著となっていることが示された。
そこで、さらにEGFR変異肺腺癌におけるEMTについても検討し、H1650肺癌細胞株（EGFR_L858R）に、野生型及び変異型のp53遺伝子変異を導入することによるEMTがArf6経路が関わっている可能性についても検討を行ったが、明らかな発現増加は認めず、今後の研究課題とした。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Significance of Phosphorylated Fyn in Patients with Lung Adenocarcinoma after Lung Resection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa S, Menju T, Takahashi K, Miyata R, Sonobe M, Yoshizawa A, Date H
  • 雑誌名: Annals of Thoracic Cardiovascular Surgery 巻: 5 ページ: 246-252
  • DOI: 10.5761/atcs.oa.19-00078
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ratios of monounsaturated to saturated phosphatidylcholines in lung adenocarcinoma microenvironment analyzed by Liquid Chromatography-Mass spectrometry and imaging Mass spectrometry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muranishi, Y., T. Sato, S. Ito, J. Satoh, A. Yoshizawa, S. Tamari, Y. Ueda, Y. Yutaka, T. Menju, T. Nakamura and H. Date
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1 ページ: 8916
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45506-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] P40 expression in small cell lung cancer: The presence of p40-positive cells does not always indicate squamous differentiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, N., A. Yoshizawa, K. Moriyoshi, M. Sonobe, T. Menju, S. Sumiyoshi, H. Date and H. Haga
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 ページ: 3410-3432
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of microscopic vessel invasion and visceral pleural invasion and their correlations with epithelial-mesenchymal transition, cancer stemness, and treatment failure in lung adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neri, S., T. Menju, T. Sowa, Y. Yutaka, D. Nakajima, M. Hamaji, A. Ohsumi, T. F. Chen-Yoshikawa, T. Sato, M. Sonobe, A. Yoshizawa, H. Haga and H. Date
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 128 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.12.001
• [雑誌論文] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, S., T. Menju, K. Takahashi, R. Miyata, T. F. Chen-Yoshikawa, M. Sonobe, A. Yoshizawa, H. Sabe, T. Sato and H. Date
  • 雑誌名: Cancer Manag Res 巻: 11 ページ: 3419-3432
  • DOI: 10.2147/CMAR.S200819.
• [学会発表] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正２、千葉直久、宮本英明、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、伊達洋至
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、田中里奈、山田義人、豊洋次郎、中島大輔、大角明宏、濱路政嗣、佐藤寿彦、陳豊史、伊達洋至
  • 学会等名: 第72回日本胸部外科学会定期学術集会、
• [学会発表] Arf6-related Invasive Pathway Deteriorated Patients’ Prognosis in Mutant EGFR Lung Adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Misa Noguchi, Shigeyuki Tamari, Hiroyuki Ishikawa, Ryo Miyata, Koji Takahashi, Shigeto Nishikawa, Satona Tanaka, Yoshito Yamada, Yojiro Yutaka, Daisuke Nakajima, Fengshi-Toyofumi Chen-Yoshikawa, Toshihiko Sato, Hiroshi Date
  • 学会等名: WCLC2019
  • 国際学会