| 研究課題/領域番号 |
17K10815
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
藤村 幹 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (00361098)
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| 研究分担者 |
冨永 悌二 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00217548)
新妻 邦泰 東北大学, 大学病院, 講師 (10643330)
坂田 洋之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80722305)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | もやもや病 / 血管新生 / 幹細胞移植 |
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| 研究実績の概要 |
もやもや病における多能性幹細胞MUSE細胞の血管新生促進の概念実証を行うことを目的に以下の検討を行った。もやもや病に対する間接血行再建術による血管新生誘導モデルを確立する目的で、昨年度につづきマウス/ラットに対して片側総頚動脈閉塞と二期的対側内頚動脈閉塞を行うことで慢性脳虚血を誘導しもやもや病の病態を模擬した。そこにencephalo-myo-synangiosis（間接血行再建術）を施行し側頭筋から脳表に向かう血管新生と免疫担当細胞の集積を確認した。また、もやもや病疾患感受性遺伝子RNF213遺伝子欠損マウスにおいて免疫能異常が示唆されたことを踏まえて（Kanoke et al. Brain Res 2016）、M2マクロファージ関連因子soluble CD163ならびに自己免疫疾患における役割が示唆されているCXCL5についてもやもや病患者血清における発現を検証し、RNF213遺伝子多型との関連も検討した。もやもや病患者ではsoluble CD163, CXCL5とも健常人と比較して有意に高値を示しもやもや病病態における自己免疫をはじめとする免疫異常が示唆された（Fujimura et al. Brain Res 2018）。
以上より慢性脳虚血と間接血行再建術モデルを用いて血管新生を誘導可能であることが確認された。またもやもや病患者における得意な免疫環境が示唆されたことにより、MUSE細胞を用いた血管新生を促進する上で免疫反応の制御が重要であることが確認された。MUSE細胞については培養したヒト間葉系幹細胞に対して、SSEA-3/CD105抗体を用いたMACSによる分離を行い効率良いMUSE細胞の分離方法を確立しておりMUSE細胞を用いたもやもや病を模擬した動物モデルにおける血管新生促進の検証を開始している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
慢性脳虚血と間接血行再建術モデルを用いてもやもや病に対する間接血行再建術を模擬したモデルを確立した。さらにもやもや病疾患感受性遺伝子RNF213遺伝子欠損マウスを用いて免疫能異常が示唆されたことを踏まえて、もやもや病患者血清中のM2マクロファージ関連因子soluble CD163ならびに自己免疫病態関連因子CXCL5の有意な上昇といった特異的な免疫能異常を見出したことより、MUSE細胞移植による血管新生を誘導する上で免疫環境の制御が有力な治療戦略となることが示唆された。
一方、実際の慢性虚血脳に対する間接血行再建術におけるにMUSE細胞移植実験からは有意な結果がまだ得られておらずMUSE細胞移植における血管新生誘導の評価を進める必要があると考えられた。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで確立した慢性脳虚血と間接血行再建術モデルを用いてもやもや病に対する間接血行再建術を模擬した実験系に対して、MUSE細胞分離で得られた細胞を用いて、血管新生誘導の有無について検討を行う。将来的なヒトへの応用の前提として、カニクイザルに対するMUSE細胞の移植を行い腫瘍形成の有無等を評価することによる安全性試験を予定している。
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