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2018 年度 実施状況報告書

リゾリン脂質制御に基づく新規脳血管保護法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K10838
研究機関長崎大学

研究代表者

中川 慎介  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (10404211)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード血液脳関門 / LPA / S1P
研究実績の概要

血管や免疫系など多様な生理作用を示すリゾリン脂質の中から、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)とリゾホスファチジン酸(LPA)に焦点を当て、血液脳関門 (Blood-Brain Barrier、BBB)に与える影響を検討した。S1Pはin vitroでBBBのバリアー機能を低下させ、この低下作用には、タイトジャンクション(TJ)構成タンパク質であるZO-1とoccludinの発現低下が関与することが判明した。また、これまでの検討で、in vitro BBB model に低酸素負荷を行うとS1Pシグナルが亢進し、BBB機能を低下させることが判明しいる。そこで、マウスの脳梗塞モデル(MCAO model)を用いたin vivoでの検討を行った。MCAO処置マウスではS1Pの産生酵素であるSphk1と、細胞外輸送担体であるABCA1の発現が亢進しており、S1Pの産生が亢進していると考えられた。S1P細胞外輸送担体であるABCA1の阻害作用を持つプロブコールを用いて、MCAOに対すS1Pシグナル抑制による保護効果を検討したところ、MCAOによる脳梗塞巣やBBB脆弱性はプロブコールの投与により抑制された。脳梗塞後のS1Pシグナルの抑制はBBBの保護につながると考えられる。S1Pに加え、LPAの内皮細胞のバリアー機能への影響をin vitroで検討した。内皮細胞にLPAを負荷するとバリアー機能の指標である経内皮電気抵抗が減少し、TJタンパクであるclaudin-5の発現の乱れが観察された。また、バリアー機能の低下はROCK阻害時であるY27632により阻害された。また、内皮細胞にはLPA6受容体が発現しており、LPA6に対するsiRNAを用いた検討により、LPAのバリアー機能にはLPA6受容体が関与していることが判明した。以上の事からLPAはBBB機能を負に調節することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

S1PおよびLPAのBBB機能に対する作用をin vitroで検討し、S1PやLPAシグナルの亢進がBBB機能を低下させることを発見した。また、虚血再灌流障害においてS1Pのシグナルを抑制することがBBB保護につながることをin vivoでも確認した。更に、脳血管保護効果を持つ薬剤候補として既存薬であるプロブコールを発見したため。

今後の研究の推進方策

これまで同様の評価を継続する。更にこれまで蓄積したデータを取りまとめ成果の発表を行う。

次年度使用額が生じた理由

概ね計画通りに使用したが、小額の端数が生じた。
繰越使用額が小額のため、次年度に使用する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Lysophosphatidic acid receptor, LPA6, regulates endothelial blood-brain barrier function: Implication for hepatic encephalopathy2018

    • 著者名/発表者名
      Masago Kayo、Kihara Yasuyuki、Yanagida Keisuke、Hamano Fumie、Nakagawa Shinsuke、Niwa Masami、Shimizu Takao
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 501 ページ: 1048~1054

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.05.106

    • 査読あり
  • [学会発表] 血液脳関門機能を調節するペリサイトへのスフィンゴシ-1-リン酸の作用2019

    • 著者名/発表者名
      中川 慎介,有賀 純
    • 学会等名
      第92回薬理学会年会
  • [学会発表] Roles of sphingosine 1-phosphate in blood-brain barrier using in vitro and in vivo ischemia-reperfusion injury model.2018

    • 著者名/発表者名
      Shinsuke Nakagawa, Aruga Jun
    • 学会等名
      8th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
    • 国際学会
  • [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 医科薬理学分野

    • URL

      http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/index.html

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公開日: 2019-12-27  

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