| 研究実績の概要 |
本研究では、血管・免疫系で重要な役割を担う、リゾリン脂質のスフィンゴシン１リン酸（S1P）が、血液脳関門（Blood-Brain Barrier, BBB）の機能調節に関与するかを検証した。
初代培養細胞を用いた検討により、S1PはBBBのバリアー機能を低下させることが判明した。また、選択的アゴニストを用いた検討により、S1Pのバリアー機能の低下にはS1PR1受容体が関与することが示唆された。更に、BBB構成細胞の一つである、ペリサイトにはS1PR2とS1PR3受容体が発現しており、S1P刺激により、炎症性物質（COX2、IL-6）の発現が亢進し、S1PによるBBB機能低下を増悪させることを見出した。S1Pは、内皮細胞への直接作用とペリサイトを介した間接作用により、BBB機能を調節していると考えられた。
これまでの検討により、in vitro BBBモデルを用いた虚血再灌流障害モデルとマウスの中大脳動脈閉塞モデルにおいて、S1P合成酵素阻害薬（SKI-II）やABCA1トランスポーターを阻害する薬物（Probucol）により、BBBのバリアー機能障害が軽減することを確認している。この保護効果に、タイトジャンクション蛋白質（ZO-1、Occludin、Claudin-5）の発現が関与するかを検討した。In vitro BBBモデルを用いた検討では、虚血再灌流負荷によるOccludinの発現の乱れが、SKI-IIやProbucolにより改善することを確認した。また、マウス中大脳動脈閉塞モデルを用いた検討においても、Probucolの投与により、ZO-1、Occludin、Claudin-5の発現量が改善することを確認した。更に、Probucolの作用の一部に、STAT3シグナルが関与することを見出した。
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