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2018 年度 実施状況報告書

輸送タンパク質TSPOを標的とした悪性脳腫瘍の新規薬剤開発とホウ素中性子捕捉療法

研究課題

研究課題/領域番号 17K10878
研究機関大阪医科大学

研究代表者

川端 信司  大阪医科大学, 医学部, 准教授 (20340549)

研究分担者 平松 亮  大阪医科大学, 医学部, 講師 (40609707)
古瀬 元雅  大阪医科大学, 医学部, 准教授 (70340560)
野々口 直助  大阪医科大学, 医学部, 講師 (70388263)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード脳神経疾患 / 癌 / 放射線 / トランスレーショナルリサーチ / ホウ素中性子捕捉療法 / 輸送タンパク質 / 脳腫瘍
研究実績の概要

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は、極めて殺細胞効果の高いα粒子を用いて生物学的に腫瘍細胞を選択的に治療し得るため、正常組織に浸潤性に発育する悪性脳腫瘍の克服が期待されている。BNCTの治療効果はホウ素化合物の種類・投与方法などにも大きく左右される。現在までに臨床試験に用いられてきたホウ素化合物(BSH, BPA)では、組み合わせや投与法の改良で従来の治療を上回る効果を示してきたが、未だ不十分である。そこで本研究では、BNCTのさらなる治療成績向上を目指し、これまでの腫瘍標的とは異なる手法として開発した新規のホウ素キャリアー“輸送タンパク質TSPO標的ホウ素化合物”の有用性に関し検討し、臨床応用への可能性を探る。BNCT用新規ホウ素化合物として数種の輸送タンパク質TSPO標的ホウ素化合物を作成した。今年度は、DPA-714を腫瘍認識部位、アルキル基を変更とするDPB-02を起点に、DPB05、DPB15、DPB16の新規薬剤を候補として開発を行い、腫瘍細胞への集積特性について確認した。脳腫瘍モデルラットにおいては、TSPO標的ホウ素化合物の静脈内投与を実施し、薬剤分布を検討したところ、正常脳に対する集積比は良好であったが一部の薬剤には毒性が見られている。Convection enhanced delivery (CED)を用いた投薬では、腫瘍への高い集積と全身性の有害事象消失を確認した。平成30年度に原子炉での中性子照射は再開し、パイロット研究を完遂した。次年度でも共同利用採択を受けており、候補薬剤の治療実験を予定するに至った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BNCTにおける新たな腫瘍標的ホウ素薬剤として新規開発した“輸送タンパク質TSPO標的ホウ素化合物”は、当初の候補化合物DPB-02を基に腫瘍親和性・細胞内分布改善を目的として、新たにDPB05、DPB15、DPB16を作成し、これら化合物がいずれも有望であることがパイロット研究の結果から得られている。
そこで次年度には改良型DPBを用い、今年度のDPB-02研究に加え以下の研究計画・方法を立案した。①改良型TSPO標的ホウ素化合物の腫瘍細胞への集積性、②中性子照射による殺腫瘍細胞効果の確認、③動物モデルを用いた薬物動態および最適な投与方法・照射条件の探索、④動物モデルを用いた中性子照射による安全性および治療効果の確認。これらの研究成果から、BNCT用の新規ホウ素化合物として提案・開発したTSPO標的ホウ素化合物のうち、最有力となる化合物を探り、有用性・安全性の結果からその理由を突き詰めることで、今後の薬剤開発の方向性の試案および本薬剤の臨床応用の可能性を検討する。
平成30年度は以下の実験を実施し、順調に進んでいる。1:TSPO標的ホウ素化合物(DBP-02)を用いた腫瘍細胞集積性および抗腫瘍細胞効果の検討、2:TSPO標的ホウ素化合物(DBP-02)のCED投与時の薬物動態の解明と至適投与条件の検討。次年度以降はこれらに派生薬剤を加え、中性子照射による生存効果を確認し本研究を完結するとともに結論を示す予定である。

今後の研究の推進方策

次年度以降の計画は、予定通り以下の如くとした。1:TSPO標的ホウ素化合物(DPB05、DPB15、DPB16)のCED投与時の薬物動態の解明と至適投与条件の検討、2:中性子照射に関する実験 中性子照射を用いた治療実験(BNCTへの応用)。
また本申請で計画した、Convection enhanced delivery (CED)を用いたBBBの克服に関しても工夫を検討しており、新たに市販された流量可変型ポンプを試用する予定とした。また、投与方法の最適化としてCED以外の投与との安全性を含めた比較検討も継続的に行う。中性子照射実験を行い臨床応用について十分な検討を行い、次年度の研究完遂をもって最終的な結論を得る見込みとなった。

次年度使用額が生じた理由

本年実施の研究結果から関連する新規候補薬剤の開発が順調にすすみ完了したため、費用を抑えることができ、次年度使用額が生じた。研究計画は順調に進行しているが、次年度には中性子照射実験の追加も見込んでいるため、その費用に使用を考えている。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Folate receptor-targeted novel boron compound for boron neutron capture therapy on F98 glioma-bearing rats2018

    • 著者名/発表者名
      Kanemitsu Takuya、Kawabata Shinji、Fukumura Masao、Futamura Gen、Hiramatsu Ryo、Nonoguchi Naosuke、Nakagawa Fumiko、Takata Takushi、Tanaka Hiroki、Suzuki Minoru、Masunaga Shin-Ichiro、Ono Koji、Miyatake Shin-Ichi、Nakamura Hiroyuki、Kuroiwa Toshihiko
    • 雑誌名

      Radiation and Environmental Biophysics

      巻: 58 ページ: 59~67

    • DOI

      10.1007/s00411-018-0765-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Boron Neutron Capture Therapy Combined with Early Successive Bevacizumab Treatments for Recurrent Malignant Gliomas ? A Pilot Study2018

    • 著者名/発表者名
      SHIBA Hiroyuki、TAKEUCHI Koji、HIRAMATSU Ryo、FURUSE Motomasa、NONOGUCHI Naosuke、KAWABATA Shinji、KUROIWA Toshihiko、KONDO Natsuko、SAKURAI Yoshinori、SUZUKI Minoru、ONO Koji、OUE Shiro、ISHIKAWA Eiichi、MICHIUE Hiroyuki、MIYATAKE Shin-Ichi
    • 雑誌名

      Neurologia medico-chirurgica

      巻: 58 ページ: 487~494

    • DOI

      10.2176/nmc.oa.2018-0111

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Boron Neutron Capture Therapy for High-Grade Skull-Base Meningioma2018

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Koji、Hiramatsu Ryo、Matsushita Yoko、Tanaka Hiroki、Sakurai Yoshinori、Suzuki Minoru、Ono Koji、Miyatake Shin-Ichi、Kuroiwa Toshihiko、Kawabata Shinji
    • 雑誌名

      Journal of Neurological Surgery Part B: Skull Base

      巻: 79 ページ: S322~S327

    • DOI

      10.1055/s-0038-1666837

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Boron Neutron Capture Therapy of Malignant Gliomas2018

    • 著者名/発表者名
      Miyatake Shin-Ichi、Kawabata Shinji、Hiramatsu Ryo、Kuroiwa Toshihiko、Suzuki Minoru、Ono Koji
    • 雑誌名

      Progress in neurological surgery

      巻: 32 ページ: 48~56

    • DOI

      10.1159/000469679

    • 査読あり
  • [学会発表] Successful result in Overall Survival from Phase II Clinical Study of BNCT with XRT/TMZ in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma2018

    • 著者名/発表者名
      Shinji Kawabata
    • 学会等名
      18th International Congress on Neutron Capture Therapy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Results of phase 1 clinical trial of accelerator-based BNCT for recurrent malignant gliomas2018

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichi Miyatake, Shinji Kawabata, Ryo Hiramatsu, Toshihiko Kuroiwa, Hiroki Tanaka, Minoru Suzuki, Koji Ono, Koki Uehara, Takemi Sato
    • 学会等名
      18th International Congress on Neutron Capture Therapy
    • 国際学会
  • [学会発表] 5-aminolevulinic acid can sensitize malignant glioma to boronophenylalanine-based boron neutron capture therapy2018

    • 著者名/発表者名
      Masao Fukumura, Naosuke Nonoguchi, Shinji Kawabata, Gen Futamura, Koji Takeuchi, Takuya Kanemitsu, Takushi Takata, Minoru Suzuki, Oltea Sampetrean, Hideyuki Saya, Shin-ichi Miyatake, Toshihiko Kuroiwa
    • 学会等名
      18th International Congress on Neutron Capture Therapy
    • 国際学会
  • [学会発表] Evaluation of folate receptor targeted novel boron compound for boron neutron capture therapy using rat brain tumor model2018

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kanemitsu, Shinji Kawabata, Masao Fukumura1, Gen Futamura, Ryo Hiramatsu, Fumiko Nakagawa, Takushi Takata, Hiroki Tanaka, Yoshinori Sakurai, Minoru Suzuki, Ono Koji, Toshihiko Kuroiwa, Shin-Ichi Miyatake, Hiroyuki Nakamura
    • 学会等名
      18th International Congress on Neutron Capture Therapy
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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