グレード2/3神経膠腫に対するWT1免疫療法の開発と抑制系/促進系免疫作用の評価

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10881
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 泉本 修一 近畿大学, 医学部, 准教授 (40324769)
• 研究分担者: 加藤 天美 近畿大学, 医学部, 教授 (00233776) ; 奥田 武司 近畿大学, 医学部, 講師 (10340796) ; 藤田 貢 近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 悪性脳腫瘍 / 神経膠腫 / 免疫療法 / ＷＴ１

研究実績の概要

マウス担脳腫瘍(神経膠腫)モデルおよびヒト神経膠腫においてWT1ワクチン治療前後の局所での獲得性免疫動態を明らかにし、グレード2/3神経膠腫に対するWT1ワクチン治療の開発を行うことを本研究の目標としている。
Ⅰ：初年度から継続してC57BL/6マウスをモデルとして用い、( I ) 正常マウスおよび( ii ) 担脳腫瘍（203G由来）マウスを作成した。それらに対して脳組織でCD4陽性細胞、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その集族や時間的動態を明らかにした。コントロールとして行った正常マウスに対して、担脳腫瘍マウスの脳では、限局性であったが免疫担当細胞の集族が認められ、局所獲得免疫細胞として評価した。
Ⅱ：ヒトにおいて、グレード2/3神経膠腫初回摘出時および再手術時の腫瘍組織および辺縁組織を用いて検討した。それぞれの腫瘍組織においてWT1の発現およびCD4、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その免疫担当細胞の集族を明らかにした。全ての腫瘍細胞でWT1は発現されていたがグレード３やグレード４神経膠腫に比べ、グレード２神経膠腫に弱い傾向があった。そのなかで治療中ステロイド投与時あるいは抗けいれん剤投与時の上記免疫担当細胞の移動を検討した。
初年度から研究体制の変更を要し、実験を再構築したため満足のいくものではなかった。しかしながら免疫治療の継続実績があり初年度から治療関連で学会発表や論文投稿ができた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Ⅰ：初年度に継続してC57BL/6マウスをモデルとして用い、( I ) 正常マウスおよび( ii ) 担脳腫瘍（203G由来）マウスを作成した。それらに対して脳組織でCD4陽性細胞、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その集族や時間的動態を明らかにした。コントロールとして行った正常マウスに対して、担脳腫瘍マウスの脳では、限局性であったが免疫担当細胞の集族が認められ、局所獲得免疫細胞として評価した。
Ⅱ：初年度に継続してヒトにおいて、グレード2/3神経膠腫初回摘出時および再手術時の腫瘍組織および辺縁組織を用いて検討した。それぞれの腫瘍組織においてWT1の発現およびCD4、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その免疫担当細胞の集族を明らかにした。そのなかでステロイド投与時あるいは抗けいれん剤投与時の免疫担当細胞の移動を検討した。全ての腫瘍細胞でWT1は発現されていたがグレード2神経膠腫に弱い傾向があった。今後WT1ペプチド投与下での局所獲得免疫細胞を同定する。
初年度から研究体制の変更を要し、実験を再構築したため満足のいくものではなかった。

今後の研究の推進方策

Ⅰ：初年度に継続しC57BL/6マウスをモデルとして用い、( I ) 正常マウスおよび( ii ) 担脳腫瘍（203G由来）マウスを作成した。それらに対して脳組織でCD4陽性細胞、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その集族や時間的動態を明らかにした。コントロールとして行った正常マウスに対して、担脳腫瘍マウスの脳では、限局性であったが免疫担当細胞の集族が認められ、局所獲得免疫細胞として評価した。今後の方策として、マウスclass Ⅰ拘束性WT1ペプチド（CTLエピトープ）を投与し、その免疫反応、組織反応を詳細に検討する。
Ⅱ：初年度に継続してヒトにおいて、グレード2/3神経膠腫初回摘出時および再手術時の腫瘍組織および辺縁組織を用いて検討した。それぞれの腫瘍組織においてWT1の発現およびCD4、CD8陽性細胞を免疫組織学的に同定し、その免疫担当細胞の集族を明らかにした。全ての腫瘍細胞でWT1は発現されていたがグレード2神経膠腫に弱い傾向があった。今後の推進方策として、WT1ペプチド投与下での局所獲得免疫細胞を同定する。昨年度はさらに、免疫変動因子の可能性があるステロイド併用治療時、抗てんかん薬併用治療時の免疫担当細胞の動態解析を行っており臨床的にはそれらの併用治療による動態変化解析が望まれる。

次年度使用額が生じた理由

研究責任者の勤務申請先の変更により研究体制の再構築があったことで研究進行が若干遅れ、あらたに主に治療研究目的でネットワークの体制が遅延している。再構築を行った。

研究成果

• [雑誌論文] A Case of Intravascular Lymphoma Presenting as a Cavernous Sinus Tumor (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai S, Okuda T, Fukui A, Sanada Y, Yoshikawa K, Morikawa M, Kuwahara M, Maenishi O, Morita Y, Izumoto S, Kato A, Matsumura I, Kusunoki S
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 2169 ページ: 1-5
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1828-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, Fukushima S, Yamashita S, Narushima D, Kato M, Honda-Kitahara M,zumoto SJapan Pediatric Molecular Neuro-Oncology Group (JPMNG)
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6 ページ: 134-134
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0630-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lesion location implemented magnetic resonance imaging radiomics for predicting IDH and TERT promoter mutations in grade II/III gliomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Kinoshita M, Kawaguchi A, Takahashi M, Narita Y, Terakawa Y, Tsuyuguchi N, Okita Y, Nonaka M, Moriuchi S, Takagaki M, Fujimoto Y, Fukai J, Izumoto S, Ishibashi K, Nakajima Y, Shofuda T, Kanematsu D, Yoshioka E, Kodama Y, Mano M, Mori K, Ichimura K, Kanemura Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 11773
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30273-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and outcomes of elderly patients with diffuse gliomas: a multi-institutional cohort study by Kansai Molecular Diagnosis Network for CNS Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Fukai J, Kodama Y, Hirose T, Okita Y, Moriuchi S, Nonaka M, Tsuyuguchi N, Terakawa Y, Uda T, Tomogane Y, Kinoshita M, Nishida N, Izumoto S, Nakajima Y, Arita H, Ishibashi K, Shofuda T, Kanematsu D, Yoshioka E, Mano M, Fujita K, Uematsu Y, Nakao N, Mori K, Kanemura Y.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 140 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s11060-018-2957-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seizures and Tumor Progression in Glioma Patients with Uncontrollable Epilepsy Treated with Perampanel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumoto S, Miyauchi M, Tasaki T, Okuda T, Nakagawa N, Nakano N, Kato A, Fujita M.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38 ページ: 4361-4366
  • DOI: 10.21873/anticanres.12737
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Surgery With Salvage Stereotactic Radiosurgery Versus Surgery With Whole-Brain Radiation Therapy in Patients With One to Four Brain Metastases (JCOG0504): A Phase III, Noninferiority, Randomized Controlled Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama T, Sato S, Sakurada K, Mizusawa J, Nishikawa R, Izumoto s; Japan Clinical Oncology Group.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 86189 ページ: 786186
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.78.6186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 神経膠腫に合併したてんかん患者におけるペランパネルの発作抑制効果と腫瘍抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉本修一 宮内正晴 渡邊啓 村上沙織 古川健太郎 加藤天美
  • 学会等名: 第77回日本脳神経外科学会総会
• [学会発表] 神経膠腫に合併したてんかん患者におけるペランパネルの発作抑制効果と腫瘍抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉本修一 宮内正晴 渡邊啓 村上沙織 古川健太郎 加藤天
  • 学会等名: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会