研究課題
筋萎縮は加齢や不動、薬剤投与等により発症し、特に高齢者においては筋力の低下などから転倒のリスクとなる。高齢者は骨粗鬆症を合併することもしばしばあり、その場合は転倒からの脆弱性骨折の発生から、日常生活動作に重大な支障を来す可能性のある重大な課題である。高齢者に限らず、比較的若年者においても、スポーツ外傷等に対するギプス固定などによって患肢が固定されると、筋萎縮を引き起こし、やはり筋力の低下やスポーツ選手においては復帰の遅延につながるため、解決すべき課題といえる。これまでに、不動性筋萎縮モデルマウスを用いた解析により、筋において転写因子であるSmad2およびSmad3がタンパク質レベルで蓄積すること、筋特異的なSmad2とSmad3の二重欠損マウスでは不動性筋萎縮をほぼ完全に回避できることを見出している。そこで、本研究ではSmad2とSmad3が不動性筋萎縮の治療標的となり得るか、という点を明らかにすることを目標とした。投薬によるSmad2とSmad3の抑制を行うと、筋以外の全身のSmad2とSmad3を抑制することとなるため、まずアダルトにおいて全身的にSmad2とSmad3を抑制した際に、致命的な有害事象が発生しないかを確認することとした。そのため、新規にSmad3のコンディショナルノックアウト（Smad3 cKO）を樹立し、すでに入手済みのSmad2 cKOアウトと交配、アダルトにおいて誘導性に全身的にSmad2とSmad3を欠損させるSmad2/3 ダブルcKO（DcKO）を作成することとした。Smad3 cKOは、すでに樹立を完了、Smad2/3 DcKOの作成も完了した。また、Smad2/3を阻害することが可能な低分子化合物をドラッグライブラリーからドラッグリポジショニングによりスクリーニングし、複数のヒット化合物を得た。
すべて 2019
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