| 研究課題/領域番号 |
17K10997
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
川口 航平 東京大学, 大学院総合文化研究科, 特任研究員 (40794227)
|
|---|
| 研究分担者 |
齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
武冨 修治 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70570018)
張 成虎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80780551)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | Trpv2 / 軟骨細胞 / 関節軟骨表層 |
|---|
| 研究実績の概要 |
様々な刺激に対するセンサーとされるTRPファミリーの関節軟骨における発現を解析し、メカノセンシティブイオンチャネルの候補分子としてTRPV2に着目した。
マウス変形性膝関節症モデルを用いたin vivoの実験で軟骨特異的なTrpv2のノックアウトによりマウスの変形性関節症が進行し、異所性骨化形成が亢進した。
ルシウムイメージングを用いた解析によりTrpv2は培養関節軟骨細胞において低浸透圧負荷、伸展刺激負荷、shear stress負荷の異なる力学的負荷に応答して細胞内カルシウム流入を惹起し、それらはTrpv2の阻害剤やTrpv2のノックアウトにより減弱した。また、Trpv2をノックアウトした培養軟骨細胞ではin vivoと同様にlubricin発現が減少し、shear stress 依存性のlubricin発現増加は、Trpv2のノックアウトにより抑制された。以上より、Trpv2が軟骨細胞においてshear stressを感知し細胞内カルシウムシグナリングを伝達し、lubricin発現を誘導していることが示唆された。
カルモジュリンカスケードの阻害剤を用いた検討でTrpv2のlubricin誘導は calmodulin / CREB経路を介していることが示された。一方でTrpv2 KO細胞を用いた検討によりTrpv2はカルシニューリン/NFATc1経路を介して軟骨細胞の肥大分化を抑制することが示された。
Trpv2は力学的刺激依存性に細胞内カルシウム流入を制御し、calmodulin / CREB経路を介してlubricinを誘導し軟骨保護に寄与していると考えられた。また、Trpv2は軟骨細胞の肥大分化を抑制し、変形性関節症進行における異所性骨化を抑制している可能性が示唆された。
|
