| 研究課題/領域番号 |
17K11020
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
永谷 祐子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90291583)
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| 研究分担者 |
浅井 清文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70212462)
野崎 正浩 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00509309)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 関節リウマチ / 滑膜細胞 / グリオスタチン / チミジンホシホリラーゼ / ヒアルロン酸 |
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| 研究実績の概要 |
関節リウマチ(RA)治療は劇的に進歩し、発症早期からの抗リウマチ薬、生物学的製剤、低分子シグナル伝達阻害剤の導入により、治療は寛解をめざすものになっ た。しかしながら未だいずれの治療にも反応しない薬剤耐性難治性患者や、炎症が鎮静化されたにも関わらず骨びらんの進行がみられる患者が存在する。 GLSはチミジンホスホリラーゼ活性をもち、in vivo、in vitroにおいて血管新生作用を有している。申請者らは、RAの発症に、GLSが密接に関与していることを 初めて見いだした。すなわち、RA患者の関節液中には高濃度にGLSが存在し、血清GLS濃度はRAの病勢も反映している。ウサギを用いたin vivoの実験系にて、GLS の関節内投与によりリウマチ様の慢性滑膜炎と関節軟骨破壊が惹起されることを確かめた。またGLSは滑膜細胞に作用し、軟骨基質を破壊するマトリックスメタ ロプロテアーゼ(MMP)群の発現を増強することを報告した。
変形性膝関節症(OA)、RAの局所治療法のひとつに高分子ヒアルロン酸(HMW-HA)の関節内注射が広く行なわれている。ヒアルロン酸は分子量の違いによりその生理 活性は大きく異なり、また細胞の種類によって作用が異なる。血管内皮細胞、軟骨細胞、マクロファージなどでは作用機序が明らかにされつつあるが、滑膜細胞 に対する研究はいまだ少ない。本研究ではRAおよびOA由来の培養滑膜細胞を用いて、 HMW-HAが血管新生因子を制御する機序を明らかにし、滑膜炎や関節破壊を 防止する効果的かつ安全なHMW-HAによる局所治療方法を確立することを最終目標としている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
RA患者の治療背景により滑膜細胞の増殖能が大きく異なる。本年度に得られた検体の多くが生物学的製剤が使用されており、高分子ヒアルロン酸処理に対するグリオスタチンの産生に個体差が大きく生じた。次年度はOA患者由来の滑膜を中心に培養し、研究を進めることとした。また生物学的製剤未使用RA患者の検体が入手できれば、さらにRA検体でも実験を繰り返す予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
高分子ヒアルロン酸の分子量の違う製剤を用いて、TNFによるグリオスタチン産生誘導がどのような機序で起こるのかを検討する。またグリオスタチンと同様に血管新生作用としてはらたくVEGFにも着目し、高分子ヒアルロン酸がVEGFを抑制するか否かを観察する。
今回の研究では TNF刺激によってGLS誘導をかけているが、この誘導がcycloheximideによって抑制されることが、別の実験系で明らかとなった。JAK-STAT系を介した優出ではないかと推測し、JAK阻害剤を用いてGLS産生を観察したところ、GLSの抑制をみた。そこで今後はIL-6刺激下でのGLSの産生機序も明らかとし、そこに対する高分子ヒアルロン酸作用についても検証を試みる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
英語論文の校正と投稿料への使用を予定していたが、本年度においては作成に至らず、次年度に持ち越しとなった。
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