研究課題
関節リウマチ(RA)治療は劇的に進歩し、発症早期からの抗リウマチ薬、生物学的製剤、低分子シグナル伝達阻害剤の導入により、治療は寛解をめざすものになっ た。しかしながら未だいずれの治療にも反応しない薬剤耐性難治性患者や、炎症が鎮静化されたにも関わらず骨びらんの進行がみられる患者が存在する。 グリオスタチンは チミジンホスホリラーゼ活性をもち、in vivo、in vitroにおいて血管新生作用を有している。申請者らは、RAの発症に、グリオスタチンが密接に関与していることを 初めて見いだした。すなわち、RA患者の関節液中には高濃度にグリオスタチンが存在し、血清グリオスタチン濃度はRAの病勢も反映している。ウサギを用いたin vivoの実験系にて、グリオスタチンの関節内投与によりリウマチ様の慢性滑膜炎と関節軟骨破壊が惹起されることを確かめた。またグリオスタチンは滑膜細胞に作用し、軟骨基質を破壊するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)群の発現を増強することを報告した。変形性膝関節症(OA)、RAの局所治療法のひとつに高分子ヒアルロン酸 (HMW-HA)の関節内注射が広く行なわれている。ヒアルロン酸は分子量の違いによりその生理活性は大きく異なり、また細胞の種類によって作用が異なる。血管内皮細胞、軟骨細胞、マクロファージなどでは作用機序が明らかにされつつあるが、滑膜細胞に対する研究はいまだ少ない。本研究ではRAおよびOA由来の培養滑膜細胞を用いて、 HMW-HAがグリオスタチンあるいは血管内皮細胞増殖因子などの血管新生因子を制御する機序を明らかにし、滑膜炎や関節破壊を防止する効果的かつ安全なHMW-HAによる局所治療方法の意義を見出した。
すべて 2020 2019
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件)
Medicine
巻: 99 ページ: e1876
10.1097/MD.0000000000018761.
