関節リウマチ患者由来の滑膜、軟骨細胞における活性酸素種産生と関節破壊機序の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11032
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 中島 新 東邦大学, 医学部, 准教授 (60583995)
• 研究分担者: 中川 晃一 東邦大学, 医学部, 教授 (30400823)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 酸化ストレス / 活性酸素種 / 寛解予測 / トシリズマブ

研究実績の概要

トシリズマブ(TCZ)は投与直後から炎症反応を強力に抑制するが、実際の患者の症状との間に乖離が見られることがある。このため治療早期にCRPなど既存の指標以外の寛解予測に有用なバイオマーカーが求められる。TCZ投与中の関節リウマチ患者の血中reactive oxygen metabolites (ROM)がdisease activity score (DAS)寛解の予測因子になりうるかを検討した。
対象はトシリズマブ・ナイーブ32例、他剤からトシリズマブへのスイッチ14例の計46例であり、開始時年齢60.1 (21-83) 歳、罹病期間8.1 (1-52) 年である。TCZ開始後4, 12週の血中ROM, CRP, MMP-3と52週のDAS寛解の関連を検討した。DAS-ESRの寛解基準を用いてTCZ投与後52週の寛解、非寛解群に分け、4, 12週における上記の因子について統計学的解析を行い、有意差のあった因子をROC解析により、そのカットオフ値を求めた。
トシリズマブ投与後12週では、寛解、非寛解群でCRP, MMP-3に有意差はなかったが、ROMは寛解群では非寛解群に比べて有意に低かった(p<0.05)。ROC解析の結果、DAS寛解のためのROMのカットオフ値は305.5 (正常値＜300)U.Carr（感度70%, 特異度72.2%）であった(AUC = 0.735, p = 0.024)。多変量解析の結果、12週のROMは52週のDAS寛解と有意に関連した(OR: 6.067, 95%CI: 1.305-28.203)。しかしながら，CRP, MMP-3は４，12週ともにDAS寛解の予測にはならなかった。
トシリズマブ投与後12週の血中ROMは52週のDAS寛解を予測しうる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究課題の内、患者血液を用いた臨床研究に関しては研究実績の概要に示した通り、概ね順調に進行していると判断した。もう一つの課題である滑膜細胞、軟骨細胞を用いた酸化ストレスの産生機序と骨軟骨破壊に関する基礎研究に関してはプレリミナリーなデータしか得られておらず、やや遅れていると判断した。手術時に得られたヒト由来の滑膜、軟骨細胞を用いているため、データが安定しないことが一因と考えている。

今後の研究の推進方策

臨床研究に関しては、関節リウマチ患者の血中ROM値測定の意義として、生物学的製剤中止の指標となりうるかどうかを検討したい。
基礎研究に関しては、滑膜細胞、軟骨細胞を用いた酸化ストレスの産生機序と骨軟骨破壊に関する基礎研究に関する実験を進めていく。患者由来の細胞を用いているためどうしてもデータにバラつきが生じてしまうが、サンプル数を増やすことで傾向をつかみたい。また、コントロールとしてヒト滑膜由来の線維芽細胞株(MH7A)を用いた酸化ストレスの産生機序に関する実験も検討する。

次年度使用額が生じた理由

2019年度に研究成果を発表予定であった海外での学会をキャンセルしたため、計上していた旅費が余ったことが考えられる。また、培養細胞を用いた酸化ストレスの産生機序、骨軟骨破壊に関する実験に使用予定であった試薬の購入を延期したため、消耗品として計上していた費用が余ったことが考えられる。生じた次年度使用額は2020年度内に予定している基礎研究に必要な試薬購入、検査費に補充したいと考えている。2020年度配分額は主に滑膜、軟骨細胞を用いた酸化ストレスの発生機序、骨軟骨破壊に関する基礎実験に必要な試薬、実験器具などの消耗品に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Surgical Treatment for Atlantoaxial Rotatory Fixation in an Adult With Spastic Torticollis: A Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Takahashi H, Saito J, Aoki Y, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Yamada M, Yanagisawa K, Shiga Y, Inage K, Orita S, Eguchi Y, Maki S, Furuya T, Akazawa T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 20 ページ: 30046
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2020.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of biological agents on synovial tissues from patients with rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota A, Suguro T, Nakajima A, Sonobe M, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 30 ページ: 282-286
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1583783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting clinical outcomes after total knee arthroplasty from preoperative radiographic factors of the knee osteoarthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Toguchi K, Nakajima A (corresponding author), Akatsu Y, Sonobe M, Yamada M, Takahashi H, Saito J, Aoki Y, Suguro T, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 21 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s12891-019-3029-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 酸化ストレスマーカーd-ROMsは骨質を評価するバイオマーカーとなりうるか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郞，中野志保，船登 規孝，中川晃一
  • 雑誌名: 関節の外科 巻: 47 ページ: 5-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集「リウマチと整形外科」下肢の手術の適応と実際① 股関節・膝関節の人工関節全置換術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，中川晃一
  • 雑誌名: 関節外科 巻: 39 ページ: 66-74
• [雑誌論文] 多剤耐性淋菌による化膿性膝関節炎の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 赤津頼一, 中島 新, 園部正人, 高橋 宏, 齋藤淳哉, 山田 学, 戸口 郁, 秋山友紀, 岩井達則, 柳澤啓太, 中川晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 39 ページ: 101-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Oxidative Stress Influences Neurological Recovery After Surgery to Treat Acutely Worsening Symptoms of Compression Myelopathy: A Cross-Sectional Human Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Aoki Y, Saito J, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Taniguchi S, Yamada M, Koyama K, Akiyama Y, Shiga Y, Inage K, Orita S, Eguchi Y, Maki S, Furuya T, Akazawa T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 20 ページ: 589
  • DOI: 10.1186/s12891-019-2966-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum levels of reactive oxygen metabolites at 12 weeks during tocilizumab therapy are predictive of 52 weeks-disease activity score-remission in patients with rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Terayama K, Sonobe M, Aoki Y, Takahashi H, Akatsu Y, Saito J, Taniguchi S, Yamada M, Kubota A, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Rheumatol 巻: 3 ページ: 48
  • DOI: 10.1186/s41927-019-0096-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Superior graft maturation after anatomical double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction using the transtibial drilling technique compared to the transportal technique (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nakajima A, Sonobe M, Takahashi H, Akatsu Y, Inaoka T, Iwasaki J, Morikawa T, Watanabe A, Aoki Y, Sasho T, Nakagawa K
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 27 ページ: 2468-2477
  • DOI: 10.1007/s00167-018-5240-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for radiographic progression of large joint damage in patients with rheumatoid arthritis treated with biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs): results of 3 to 4 years of follow-up (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Terayama K, Sonobe M, Aoki Y, Takahashi H, Akatsu Y, Taniguchi S, Yamada M, Kubota A, Nakagawa K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 29 ページ: 903-909
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1532544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intradural metastasis to the cauda equina found as the initial presentation of breast cancer: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Takahashi H, Inoue M, Okawa A, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Saito J, Taniguchi S, Yamada M, Yamamoto K, Aoki Y, Furuya T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 13 ページ: 220
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2155-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TKA症例におけるDVTの術前保有率と術後新規発生率の年齢別調査 －85歳以上の超高齢者の特徴－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，高橋 宏，赤津頼一，齊藤淳哉，山田 学，戸口 郁，坂本卓弥，秋山友紀，岩井達則，中野志保，栁澤啓太，中川晃一
  • 雑誌名: 日本人工関節学会誌 巻: 49 ページ: 493-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ患者の外反膝発症メカニズムに関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，中村卓司，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郞，中野志保，勝呂 徹，中川晃一
  • 雑誌名: 関節の外科 巻: 46 ページ: 119-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ患者の下肢アライメントに影響する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，中村卓司，高橋 宏，赤津頼一，齊藤淳哉，山田 学，戸口 郁，中野志保，中川晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 38 ページ: 479-484
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大腿骨内側顆と滑車部の軟骨損傷に対し自家培養軟骨(JACC)移植術および高位脛骨骨切り術を施行した1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山友紀，赤津頼一，中島 新，園部正人，高橋 宏，齋藤淳哉，山田 学，戸口 郁，岩井達則，中野志保，柳沢啓太，中川晃一
  • 雑誌名: 関東膝を語る会会誌 巻: 35 ページ: 34
  • 査読あり
• [雑誌論文] 人工膝関節置換術の関節縫合にbarbed sutureを施行し，術後膝伸展機構の破綻をきたした2例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤津 頼一, 中島 新，園部 正人，高橋 宏，齊藤 淳哉，山田 学，戸口 郁，岩井達則，中野 志保，中川 晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 38 ページ: 493-497
  • 査読あり
• [学会発表] 人工膝関節置換術後のkneelingに関与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，赤津頼一，山田 学，高橋 宏，斎藤淳哉，坂本卓弥，秋山友紀，柳澤啓太，船登規孝，勝呂 徹，中川晃一
  • 学会等名: 第50回日本人工関節学会
• [学会発表] トシリズマブ投与後12週の血中酸化ストレスマーカーROMは52週のDAS寛解を予測しうる. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、高橋 宏、谷口慎治、山田 学、中野志保、中川晃一
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] Windswept deformityに対し両側同時人工膝関節置換術を施行した関節リウマチの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 中島 新, 園部正人, 高橋 宏, 谷口慎治, 山田 学, 中川 晃一
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 生理的な関節面を再現する人工膝関節置換術後の下肢アライメントと患者立脚型評価の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、赤津頼一、山田 学、高橋 宏、齊藤淳哉、坂本卓弥、秋山友紀、柳澤啓太、船登規孝、勝呂 徹、中川晃一
  • 学会等名: 第92回 日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] Windswept deformityに対し両側同時TKAを施行した関節リウマチの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 中島 新, 園部正人, 谷口慎治, 山田 学, 勝呂 徹，中川 晃一
  • 学会等名: 第48回日本リウマチの外科学会
• [図書] レジデント・コンパス 整形外科編 第３版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: ライフ・サイエンス
  • ISBN: 978-4-89801-587-2