| 研究課題/領域番号 |
17K11050
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
小嶋 亜希子 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (50447877)
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| 研究分担者 |
北川 裕利 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50252391)
松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 麻酔学 / 心筋保護効果 / イオンチャネル / 吸入麻酔薬 / Ca2+制御タンパク質 |
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| 研究実績の概要 |
虚血心筋の再灌流時に発生する虚血再灌流傷害は、細胞内Ca2+過負荷を主な原因とする心筋細胞傷害である。我々はこれまでに、この虚血再灌流傷害の実験的な細胞傷害モデルである①オキシゲンパラドックス（過酸化水素（H2O2）などのROSによる細胞傷害）、②Ca2+パラドックス（Ca2+ストアの枯渇を誘因とするCa2+流入（store-operated Ca2+ entry, SOCE）による細胞傷害）を用いて、虚血再灌流傷害の発生メカニズムを検討してきた。
その結果、虚血再灌流傷害の発生には、様々なCa2+制御タンパク質（L型Ca2+チャネル、筋小胞体リアノジン受容体（RyR2）、Ca2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII（caMKII）、transient potential canonical (TRPC)チャネル）の異常が関わっていることが明らかとなった。さらに、正常マウスの摘出心臓における虚血再灌流傷害が、これらのCa2+制御タンパク質（TRPCチャネルなど）の阻害によって軽減されることが明らかとなった。
さらに、肥大心や不全心などの病態心においては、TRPCチャネルの過剰発現やRyR2の開口確率の上昇といった、Ca2+制御タンパク質の機能異常が認められている。これらの病態心における虚血再灌流傷害も、正常心と同様に、Ca2+制御タンパク質を抑制することで軽減できる可能性が高い。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
心肥大モデルマウスの作製は順調に行えている。
肥大心筋細胞におけるオキシゲンパラドックスの発生について検討を行い、正常マウスの心室筋細胞と比較して、その発生率が高いことや発生メカニズムについて、また吸入麻酔薬による保護効果があるかについての解析を行っている。
また、正常マウスより摘出した心臓の虚血再灌流実験において、SOCEやCa2+パラドックスによる細胞傷害に関わるTRPCチャネルを阻害することで虚血再灌流後の心機能が改善する、すなわち虚血再灌流傷害が軽減することを明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
心肥大モデルマウスの摘出心臓をランゲンドルフ灌流下に虚血・再灌流を施し、その間の心機能を左室内バルーンカテーテルを用いて測定する。オキシゲンパラドックスやCa2+パラドックスに関わるCa2+制御タンパク質（RyR2やTRPCチャネルなど）の阻害薬を灌流液中に加えることで、正常心臓と同様に、虚血再灌流ごの心機能の改善が認められるかを検討する。阻害薬の存在により、心機能の改善が認められれば、肥大心における虚血再灌流傷害にもこれらのCa2+制御タンパク質が関与していることが示唆できる。また、心筋細胞レベルにおいても、Ca2+制御タンパク質の機能異常を、ウェスタンブロッティング法や免疫細胞化学法、Ca2+蛍光イメージングなどを用いて明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度は、すでに教室にある薬剤や物品を使用した実験が多く、また、前年度からの繰り越した金額も含めたところ、次年度に使用できる金額が生じた。来年度は当該年度の残金と合わせて、新しく器具や実験動物、薬品などを購入し、実験を行う予定である。
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