実験的肺高血圧に対するTRPVチャネルを標的とした解析と治療

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11075
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 丸山 一男 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20181828)
• 研究分担者: 澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354) ; 張 尓泉 三重大学, 医学系研究科, 助教 (30456727) ; 丸山 淳子 鈴鹿医療科学大学, 医用工学部, 教授 (50263017) ; 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺高血圧 / 一酸化窒素 / ＴＲＰＶ

研究実績の概要

TRPVチャネルの活性化は、細胞内にCaイオンを流入させ、細胞内の一酸化窒素合成酵素を活性化し、NO産生から、NO依存性の酵素活性（グアニレートシクラーゼなど）を介して生理的作用をもたらす。ＮＯ―ＣＧＭＰ系の賦活は、慢性および急性の肺高血圧の治療に使用されている。最近、肺循環においても、TRPVチャネルの存在が発見された。そこで、肺高血圧では、ＴＲＰＶ４の発現が増加してＴＲＰＶ４刺激に対し、肺動脈圧が亢進しやすくなっていると仮説した。結果として、Ｓｕｇｅｎ肺高血圧モデルでは、ＴＲＰＶ４による刺激により肺動脈が収縮しやすくなっている事実を発見した。
結果の概要：１．ラットの血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害薬SU5416（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与下に慢性低酸素暴露を行って作成したＳｕｇｅｎ肺高血圧ラットの摘出肺動脈では、ＴＲＰＶ４刺激薬による収縮が、正常ラットに比し、亢進していた。２．慢性低酸素暴露肺高血圧ラットモデル（１／２気圧１４日間暴露）の摘出肺組織では、低酸素暴露開始から７日までは、ＴＲＰＶ４ｍＲＮＡの発現亢進を認めなかったが、１４日後には、発現亢進が認められた。３．モノクロタリン（ＭＣＴ）（６０ｍｇ／ｋｇ一回投与）によるＭＣＴ肺高血圧ラットの摘出肺組織のＴＲＰＶ４ｍＲＮＡでは、投与前、投与後、３、７、１６、２１日後で、有意差を認めなかった。４．ＢＭＰＲ－２のノックアウトラット（BMPR-2KO）の摘出肺組織のＴＲＰＶ４ｍＲＮＡは、正常ラットと差を認めなった。５．ＢＭＰＲ－２ＫＯラットと正常ラットにＭＣＴを投与したところ、投与２１日後の肺動脈圧に差を認めず、摘出肺組織のＴＲＰＶ４ｍＲＮＡレベルに差を認めなかった。６．ＭＣＴ肺高血圧モデルにおいて、高１回換気量による人工呼吸は、急性肺障害を起こすが、摘出肺組織のＴＲＰＶ４ｍＲＮＡレベルは低１回換気量群と差を認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiopulmonary resuscitation of a cardiac arrest patient with left ventricular assist device in an out-of-hospital setting: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwashita Y, Ito A, Sasaki K, Suzuki K, Fujioka M, Maruyama K, Imai H.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(2):e18658. 巻: 99 ページ: -
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000018658.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis protects against hypoxia and development of pulmonary arterial hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M, Mitani Y, Holmborn K, Kato T, Koinuma D, Maruyama J, Vasilaki E, Sawada H, Kobayashi M, Ozawa T, Morishita T, Bessho Y, Maeda S, Ledin J, Aburatani H, Kageyama R, Maruyama K, Heldin C-H, and Miyazono K.
  • 雑誌名: Science Signaling. 2019; 2019 Nov 12;12(607). pii: eaay4430 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay4430.
  • 査読あり
• [学会発表] Role of BMPR2 Mutation in Monocrotaline-induced Pulmonary Hypertension: Analysis Using Rats with a Crispr/Cas9-induced Truncating BMPR2 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kabwe JC, Sawada H, Mitani Y, Oshita H, Zhang E, Maruyama J, Hirayama M, Maruyama K
  • 学会等名: Japanese Circulation Society. 2019. 3. 31. Yokohama Japan
• [図書] 酸塩基平衡の考えかた：故きを温ねてStewart (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸山一男
  • 総ページ数: 261
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-25522-1
• [図書] Endogenous and Inhaled Nitric Oxide for the Treatment of Pulmonary Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Maruyama J, Sawada H.
  • 総ページ数: -
  • 出版者: IntechOpen 2019 DOI: 10.5772/intechopen.89381