| 研究課題/領域番号 |
17K11084
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
閔 莉娟 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (80726175)
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| 研究分担者 |
茂木 正樹 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (20363236)
堀内 正嗣 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (40150338) [辞退]
岩波 純 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (90624792)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 脳虚血 / Aβ脳室内投与 / 脳血管障害 / 脳血管老化 / 認知障害 / AT2受容体 / 炎症・酸化ストレス / 神経細胞障害 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は脳虚血が脳血管老化さらにAβクリアランスに影響し、Aβの存在下により認知障害を悪化させる可能性及びAng II AT2受容体の効果を検討することを目的とした。Aβ脳室内投与および一過性全脳虚血（Aβ-虚血）モデルマウス、脳血管平滑筋細胞（BVSMC）を用い検討を行った。野生型マウスにおいて、Aβの投与では認知機能の低下が認められた。虚血のマウスでは顕著な認知機能の低下は認められなかったが、Aβ-虚血マウスではAβ投与マウスと比べて、認知機能がさらに低下した。このAβ-虚血による認知障害には海馬酸化ストレスと炎症性サイトカインのMCP-1、IL1-βの増加、またAβトランスポーターRAGEレベルの上昇が影響することが認められた。また、Aβ-虚血群ではAβや虚血群より変性神経細胞を示すとされるneuronal pyknosisの数と細胞のアポトーシスマーカーcaspase-3とBaxの発現が多かった、Bcl-2の発現が少なかった。一方、AT2受容体を過剰発現するマウス(SMAT2-Tg)においては認知障害の悪化、炎症・酸化ストレスやRAGEの増加、神経細胞の障害が認められなかった。BVSMCにおいて、単独刺激では老化を誘導しない低濃度のAng IIとAβの併用刺激により老化細胞が増加した。この相乗作用にはp-ERK/p16/pRb経路の活性、また酸化ストレスの増加、NF-κB/IκBの活性が関与している可能性が認められた。以上より、Aβの存在下では脳虚血により、認知障害を悪化させることが示唆された。そのメカニズムとしては、脳血管老化を促進させることで脳内炎症・酸化ストレスを増加すること、RAGEを介したAβクリアランスを軽減することにより脳内Aβと神経細胞障害が増加することは関与する可能性が考えられた。血管AT2受容体の活性化はこの認知障害を抑制する可能性が示唆された。
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