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モルヒネを始めとするオピオイドは優れた鎮痛薬であるが、慢性疼痛疾患への連用では耐性や痛覚過敏性の形成が問題となり得る。一方、難治性疼痛疾患である 線維筋痛症ではオピオイドが効き難く、疼痛閾値が低下している。こうした病態の背景にはオピオイドが重要な役割を果す全身的な鎮痛機構と下行性疼痛抑制系 の機能不全が存在する。ミューオピオイド受容体は複雑な構造を持ち、その立体構造の形成、細胞表面への輸送には小胞体機能が深く関与している。外因性のオ ピオイドの連用や、慢性的な疼痛刺激による内因性オピオイドペプチドの過剰分泌によってミューオピオイド受容体の内在化、分解が促進され、神経細胞表面に 発現する機能的なミューオピオイド受容体が減少する。また小胞体機能不全によって細胞内情報伝達の異常を惹起し、下行性疼痛抑制系の機能不全が生じる可能 性がある。小胞体機能を補完する小胞体化学シャペロンの投与は小胞体ストレス反応の抑制と小胞体での機能的なミューオピオイド受容体の立体構造の形成、細 胞表面への輸送の促進を通じてオピオイド鎮痛系と下行性疼痛抑制系の機能不全を改善する可能性がある。本研究ではオピオイド服用による耐性マウスモデルを 作製して、オピオイドの耐性形成機序を検討する。また、短時間作用性オピオイド投与による痛覚過敏マウスモデルを作製して、オピオイド痛覚過敏形成機序を 検討する。並行して化学シャペロン活性があるタウロウルソデオキシコール酸を投与し、痛覚閾値の正常化、疼痛の軽減が得られるかどうかを検証する。
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