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2019 年度 実績報告書

腫瘍血管トランスポーター阻害による尿路上皮癌薬剤耐性の克服

研究課題

研究課題/領域番号 17K11116
研究機関北海道大学

研究代表者

篠原 信雄  北海道大学, 医学研究院, 教授 (90250422)

研究分担者 菊地 奈湖 (間石奈湖)  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423)
樋田 泰浩  北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919)
大澤 崇宏  北海道大学, 大学病院, 助教 (60374443)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード薬剤耐性 / 腫瘍血管内皮 / 尿路上皮がん / P-glycoprotein / IL-8
研究実績の概要

血管新生阻害療法に対する耐性が最近報告されるようになってきた.われわれはこれまでの血管内皮細胞に関する概念に反し,腫瘍血管内皮細胞が薬剤耐性関連トランスポーターを高いレベルで発現しており,薬剤耐性があることを見出している.本研究では,転移性尿路上皮癌の予後不良の原因のひとつである薬剤耐性における腫瘍血管のトランスポーターの関与を探ることとした.具体的には,尿路上皮癌における腫瘍血管の薬剤耐性関連トランスポーターの発現解析と,そのトランスポーター阻害により尿路上皮癌の抗癌剤感受性を高めることが可能かどうかを検討し,尿路上皮癌の薬剤耐性を克服する新たな戦略をたてるための基盤研究を行うことを目的としている.
最終年度は,抗癌剤が腫瘍血管内皮細胞のP-gp発現をあげるメカニズム解明をさらに進めることを目的として,in vitro, in vivo実験を行った.In vitro実験で,抗癌剤により腫瘍細胞からのIL-8分泌が誘導され,腫瘍細胞由来のIL-8が腫瘍血管内皮細胞のP-gp発現を亢進することが証明された.さらに,IL-8中和抗体により,P-gp発現亢進がキャンセルされた.また,IL-8ノックアウト腫瘍担癌マウスでは通常の腫瘍と比較して,抗癌剤治療後の腫瘍血管のP-gp発現が低下していた.
さらに,ヒト尿路上皮癌組織を用いて免疫組織学的解析を行い,腫瘍細胞のIL-8発現と腫瘍血管のP-gp陽性率との関連を解析したところ,IL-8を高発現している尿路上皮癌のほうが,抗癌剤による腫瘍血管のP-gp陽性率が上昇する傾向が認められた.これらのことより,抗癌剤が腫瘍血管内皮細胞のP-gp発現をあげるメカニズムとしてIL-8が関与していることが証明された.

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment2019

    • 著者名/発表者名
      Annan Dorcas A.、Maishi Nako、Soga Tomoyoshi、Dawood Randa、Li Cong、Kikuchi Hiroshi、Hojo Takayuki、Morimoto Masahiro、Kitamura Tetsuya、Alam Mohammad Towfik、Minowa Kazuyuki、Shinohara Nobuo、Nam Jin-Min、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • 雑誌名

      Cell Communication and Signaling

      巻: 17 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12964-019-0478-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of Immortalized Human Tumor Endothelial Cells from Renal Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Maishi Nako、Kikuchi Hiroshi、Sato Masumi、Nagao-Kitamoto Hiroko、Annan Dorcas A.、Baba Shogo、Hojo Takayuki、Yanagiya Misa、Ohba Yusuke、Ishii Genichiro、Masutomi Kenkichi、Shinohara Nobuo、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 ページ: 4595~4595

    • DOI

      10.3390/ijms20184595

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2021-01-27  

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