腫瘍血管内皮細胞を標的とした中性子補足療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11119
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 畠山 真吾 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (10400136)
• 研究分担者: 米山 徹 弘前大学, 医学研究科, 助教 (50587649) ; 石山 新太郎 弘前大学, 理工学研究科, 教授 (60355021) ; 飛澤 悠葵 弘前大学, 医学研究科, 助教 (70623768) ; 大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 癌特異的中性子補足療法 / ペプチド

研究実績の概要

現在の抗がん剤治療が抱える弱点は、細胞毒性の強い薬剤を全身投与する点にある。これら副作用を減らし高い抗腫瘍効果を得るためには高濃度の抗がん剤をがんのみに到達させる必要がある。我々は腫瘍血管のアネキシンA1（AnxA1）に特異的に結合する糖鎖抗原類似ペプチド（F7ペプチド）を開発し、IF7ペプチドー抗がん剤複合体を作成し腫瘍血管を標的としたがん特異的化学療法を開発した。しかし多発転移で腫瘍量が多い場合は抗がん剤のみでは耐性化などの理由により治癒困難が予想され、進行がん状態でも耐性が生じない、強力な治療法との組み合わせが必要と推測された。
正常細胞にあまり損傷を与えず腫瘍細胞のみを選択的に破壊する治療法として、ホウ素中性子捕捉療法（BNCT： Boron Neutron Capture Therapy）がある。ホウ素10核種（10B）は、中性子照射により核反応を起こし、アルファ線を発生させる。アルファ線は周辺組織への影響が極めて低いため、X線（γ線）照射の弱点を克服できる。しかしBNCTの最大の弱点は原子炉設置とホウ素10核種の取り込み効率である。そこで我々は、IF7ペプチドをBNCTに応用し、より低侵襲かつ高効果ながん治療法の開発を目指すことを目的とした。
本研究では、まず、ホウ素10核種（10B）とIF7ペプチドの結合に着手し、クロスリンカーを用いて新規薬剤10B-IF7の作成に成功した。10B-IF7がマウス腫瘍に集積することを確認するため、担癌マウスに尾静注し、腫瘍と正常組織のボロン分部濃度を調査すると、腫瘍に高濃度に集積していることが示された。さらに10B-IF7を用い、担癌マウスに中性子治療を行うと、コントロールマウスに比べ、治療群で有意な腫瘍縮小が得られ、腫瘍血管内皮細胞を標的としたBNCTが有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Survey on attitudes toward brain-dead and living donor transplantation in medical students: a cross-sectional study in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano I, Hatakeyama S, Yamamoto H, Fujita T, Murakami R, Shimada M, Imai A, Yoneyama T, Yoneyama T, Hashimoto Y, Saitoh H, Suzuki T, Tomita H, Ohyama C
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01878-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative chronic kidney disease predicts poor prognosis in patients with primary non?muscle-invasive bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumor (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Naoki、Hatakeyama Shingo、Momota Masaki、Tobisawa Yuki、Yoneyama Tohru、Yamamoto Hayato、Imai Atsushi、Ito Hiroyuki、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Yoshikawa Kazuaki、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between gut microbiome and erectile dysfunction: a community-based cross-sectional study in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hatakeyama S, Imai A, Yamamoto H, Yoneyama T, Mori K, Yoneyama T, Hashimoto Y, Nakaji S, Ohyama C.
  • 雑誌名: Int Urol Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11255-020-02443-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual presentation of upper urinary tract urothelial carcinoma in Taiwan: Direct comparison from Taiwan‐Japan UTUC Collaboration Cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Hao Lun、Ohyama Chikara、Hatakeyama Shingo、Wang Hung Jen、Yoneyama Tohru、Yang Wen Chou、Chuang Yao Chi、Chen Yen Ta、Lee Wei Chin、Cheng Yuan Tso、Kang Chih Hsiung、Chiang Po Hui
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 27 ページ: 327～332
  • DOI: 10.1111/iju.14188
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Avelumab plus axitinib vs sunitinib for advanced renal cell carcinoma: Japanese subgroup analysis from JAVELIN Renal 101 (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura Motohide、Tomita Yoshihiko、Miyake Hideaki、Hatakeyama Shingo、Kanayama Hiro‐omi、Numakura Kazuyuki、Takagi Toshio、Kato Tomoyuki、Eto Masatoshi、Obara Wataru、Uemura Hirotsugu、Choueiri Toni K.、Motzer Robert J.、Fujii Yosuke、Kamei Yoichi、Umeyama Yoshiko、Pietro Alessandra、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 907～923
  • DOI: 10.1111/cas.14294
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Effect of Treatment Sequence on Overall Survival for Men With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Okita Kazutaka、Hatakeyama Shingo、Narita Shintaro、Takahashi Masahiro、Sakurai Toshihiko、Kawamura Sadafumi、Hoshi Senji、Ishida Masanori、Kawaguchi Toshiaki、Ishidoya Shigeto、Shimoda Jiro、Sato Hiromi、Mitsuzuka Koji、Ito Akihiro、Tsuchiya Norihiko、Arai Yoichi、Habuchi Tomonori、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer 巻: 18 ページ: e103～e111
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2019.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum N-glycan profiling is a potential biomarker for castration-resistant prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Teppei、Hatakeyama Shingo、Yoneyama Tohru、Tobisawa Yuki、Ishibashi Yusuke、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Ito Hiroyuki、Nishimura Shin-Ichiro、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53384-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Characterization of Low Prostate-specific Antigen on Prognosis in Patients With Metastatic Castration-naive Prostate Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama Hirotake、Hatakeyama Shingo、Narita Shintaro、Takahashi Masahiro、Sakurai Toshihiko、Kawamura Sadafumi、Hoshi Senji、Ishida Masanori、Kawaguchi Toshiaki、Ishidoya Shigeto、Shimoda Jiro、Narita Takuma、Sato Hiromi、Mitsuzuka Koji、Tochigi Tatsuo、Tsuchiya Norihiko、Arai Yoichi、Habuchi Tomonori、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer 巻: 17 ページ: e1091～e1098
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2019.05.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in conditional net survival and dynamic prognostic factors in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer initially treated with androgen deprivation therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Shintaro、Nomura Kyoko、Hatakeyama Shingo、Takahashi Masahiro、Sakurai Toshihiko、Kawamura Sadafumi、Hoshi Senji、Ishida Masanori、Kawaguchi Toshiaki、Ishidoya Shigeto、Shimoda Jiro、Sato Hiromi、Mitsuzuka Koji、Tochigi Tatsuo、Tsuchiya Norihiko、Ohyama Chikara、Arai Yoichi、Nagashima Kengo、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 ページ: 6566～6577
  • DOI: 10.1002/cam4.2502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of early changes in serum biomarker levels in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Shintaro、Nomura Kyoko、Hatakeyama Shingo、Takahashi Masahiro、Sakurai Toshihiko、Kawamura Sadafumi、Hoshi Senji、Ishida Masanori、Kawaguchi Toshiaki、Ishidoya Shigeto、Shimoda Jiro、Sato Hiromi、Mitsuzuka Koji、Tochigi Tatsuo、Tsuchiya Norihiko、Ohyama Chikara、Arai Yoichi、Nagashima Kengo、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48600-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the IMDC Prognostic Model in Patients With Metastatic Renal-Cell Carcinoma Treated With First-Line Axitinib: A Multicenter Retrospective Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi Sakae、Hatakeyama Shingo、Numakura Kazuyuki、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Saito Mitsuru、Tokui Noriko、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Yoshikawa Kazuaki、Narita Satoshi、Kawaguchi Toshiaki、Habuchi Tomonori、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer 巻: 17 ページ: e1080～e1089
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2019.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] C‐reactive protein/albumin ratio is a predictive factor for prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi Sakae、Hatakeyama Shingo、Tanaka Toshiaki、Ikehata Yoshinori、Tanaka Toshikazu、Hamano Itsuto、Fujita Naoki、Yoneyama Tohru、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Yoshikawa Kazuaki、Kawaguchi Toshiaki、Masumori Naoya、Kitamura Hiroshi、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 26 ページ: 992～998
  • DOI: 10.1111/iju.14078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the Lacdi NAc‐glycosylated Prostate‐Specific Antigen Assay for prostate cancer detection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama Tohru、Tobisawa Yuki、Kaneko Tomonori、Kaya Takatoshi、Hatakeyama Shingo、Mori Kazuyuki、Sutoh Yoneyama Mihoko、Okubo Teppei、Mitsuzuka Koji、Duivenvoorden Wilhelmina、Pinthus Jehonathan H.、Hashimoto Yasuhiro、Ito Akihiro、Koie Takuya、Suda Yoshihiko、Gardiner Robert A.、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.14082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Disagreement Between Two Risk Group Models on Prognosis in Patients With Metastatic Renal-Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Okita Kazutaka、Hatakeyama Shingo、Tanaka Toshiaki、Ikehata Yoshinori、Tanaka Toshikazu、Fujita Naoki、Ishibashi Yusuke、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Yoshikawa Kazuaki、Kawaguchi Toshiaki、Masumori Naoya、Kitamura Hiroshi、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer 巻: 17 ページ: e440～e446
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2019.01.006
  • 査読あり
• [学会発表] What is benefit of robot assisted radical cystectomy(RARC)? The comparison of open radical prostatectomy (ORC) with RARC? (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Yamamoto H, Imai A, Yoneyama T, Hashimoto Y, Koie T, Ohyama C
  • 学会等名: 2nd ASIA Urological Oncology Forum 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Axitinib vs Sunitinib as first-line therapies for metastatic renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Konishi S, Tanaka T, Ikehata Y, Fujita N, Ishibashi Y, Masumori N, Kitamura H, Yamamoto H, Imai A, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 学会等名: 米国泌尿器腫瘍学会
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of disagreement between the IMDC and MSKCC risk groups on prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Okita K, Tanaka T, Ikehata Y, Fujita N, Ishibashi Y, Masumori N, Kitamura H, Yamamoto H, Imai A, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 学会等名: 米国泌尿器腫瘍学会
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of fall on nocturia and frailty in community-dwelling individuals． (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Konishi S, Yamamoto H, Imai A, Yoneyama T1 Hashimoto Y, Nakaji S, Ohyama C
  • 学会等名: 欧州泌尿器科学会
  • 国際学会
• [学会発表] ロボット支援下 根治的膀胱全摘除術（RARC）は低侵襲か？開腹下根治的膀胱全摘術（ORC）との比較． (2019)
  • 著者名/発表者名: 畠山真吾，山本勇人，今井 篤，米山高弘，橋本安弘，古家琢也，大山 力：
  • 学会等名: 第 11 回日本ロボット外科学会学術集会 2019 年 1 月 26 日 名古屋市（名古屋コンベンションホー ル）
• [学会発表] 血清糖鎖プロファイリング による去勢抵抗前立腺癌のバイオマーカー探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 畠山真吾，米山 徹，山本勇人，米山高弘，橋本安弘，大山 力
  • 学会等名: 28 回泌尿器科分子・細胞研究会