臨床応用を目指したマルチターゲット型去勢抵抗性前立腺癌治療薬の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K11151
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 遠藤 智史 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (60433207)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 去勢抵抗性前立腺癌 / AKR1C3 / 抗癌剤耐性克服 / アパルタミド

研究実績の概要

平成31年度は以下の項目について明らかにした。
1. AKR1C3阻害剤の去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）治療薬としての有効性とCRPC治療薬に対する耐性克服効果の検証：アパルタミド耐性細胞株（22Rv1/Apa-R細胞）ではその他のCRPC治療薬enzalutamide、abiraterone、cabazitaxelに対しても交叉耐性を示し、このことはAKR1C3を含めたNrf2下流シグナルの亢進によると示唆された。22Rv1細胞におけるアパルタミド処理による活性酸素種の亢進とアポトーシスシグナルの活性化はAKR1C3阻害剤の併用によって有意に増強された。この併用効果は22Rv1/Apa-R細胞でも確認された。併用効果が相加的か相乗的かについてCompuSynプログラムを用いて検証した。50、100μMアパルタミドと5、10μM CBR49の併用時の22Rv1細胞におけるcombination index（CI）が0.37-0.88であった一方、22Rv1/Apa-R細胞のCIは0.007-0.205であった。そのため、AKR1C3阻害剤は22Rv1/Apa-R細胞においてより効果的に相乗効果を示すことが明らかとなった。
2. AKR1C3阻害剤のX線結晶構造解析： His-tagged AKR1C3リコンビナントタンパクを用いて結晶化を試みたところ結晶が得られなかったため、トリプシン切断サイトを導入し、Hisタグを切断した後にゲルろ過を行ったところ高純度のnative AKR1C3を得た。このリコンビナントタンパクを用いてAKR1C3‐NADP+‐阻害剤の共結晶構造解析に成功した。結晶構造解析から、水分子を介した水素結合ネットワークを介して過去の分子モデリングとは異なる配向を示すことが分かり、理由がつかなかった構造活性相関が理解された。

研究成果

• [雑誌論文] Human dehydrogenase/reductase SDR family member 11 (DHRS11) and aldo-keto reductase 1C isoforms in comparison: Substrate and reaction specificity in the reduction of 11-keto-C19-steroids (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Satoshi、Morikawa Yoshifumi、Kudo Yudai、Suenami Koichi、Matsunaga Toshiyuki、Ikari Akira、Hara Akira
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 199 ページ: 105586～105586
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit dehydrogenase/reductase SDR family member 11 (DHRS11): Its identity with acetohexamide reductase with broad substrate specificity and inhibitor sensitivity, different from human DHRS11 (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Satoshi、Miyagi Namiki、Matsunaga Toshiyuki、Ikari Akira
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 305 ページ: 12～20
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2019.03.026
  • 査読あり
• [学会発表] 11-ケト-C19-ステロイドの還元代謝酵素の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 工藤 優大、松永 俊之、遠藤 智史
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺がんの新規治療薬アパルタミドの治療効果の最大化を目指した併用薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 瀬川 仁、星 真奈美、河合 弥菜、藤田 芽衣、豊岡 尚樹、藤本 直浩、松永 俊之、五十里 彰、遠藤 智史
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Nrf2シグナルを標的としたカバジタキセル耐性前立腺癌に対する治療戦略の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河合 弥菜、星 真奈美、瀬川 仁、藤田 芽衣、松川 卓生、藤本 直浩、松永 俊之、五十里 彰、遠藤 智史
  • 学会等名: 第29回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] アンドロゲン合成酵素を標的とした新規去勢抵抗性前立腺がん治療薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、瀬川 仁、小栗 弘成、夏 爽、胡 大イ、入江 克雅、藤井 晋也、合田 浩明、松川 卓生、藤本 直浩、中山 敏幸、豊岡 尚樹、松永 俊之、五十里 彰
  • 学会等名: 第47回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 新規3(17)β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素DHRS11の性状解析とウサギアイソザイムとの相違点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、宮城 菜未希、松永 俊之、五十里 彰
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 前立腺癌細胞のカバジタキセル耐性克服に向けたNrf2シグナル制御の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河合 弥菜、遠藤 智史、星 真奈美、瀬川 仁、藤田 芽衣、松川 卓生、藤本 直浩、松永 俊之、五十里 彰
  • 学会等名: 第83回日本生化学会中部支部例会
• [備考] 岐阜薬科大学生命薬学大講座生化学研究室ホームページ
  • URL: http://sv1.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/