| 研究課題/領域番号 |
17K11209
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
岩崎 研太 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10508881)
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| 研究分担者 |
小林 孝彰 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70314010)
三輪 祐子 愛知医科大学, 医学部, 助教 (90572941)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | アロ応答 / 免疫順応 / 免疫寛容 / CD4 T-cell |
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| 研究実績の概要 |
ドナーHLA に対するレシピエント T 細胞のアロ応答後の増殖・分化・成熟は、グラフト細胞が産生する因子によって規定される。移植臓器の長期生着には「移植臓器に対する抗体が存在し、補体活性が認められるにもかかわらず移植臓器が機能を維持しうる状態:免疫順応」の理解と、その誘導法が必要不可欠である。本研究は、内皮細胞 HLA にアロ応答する T細胞クローンを同定し、HLA・A/B 糖鎖抗体接着による内皮細胞応答が、アロ応答 T 細胞クローンの増殖・分化に及ぼす影響を明らかとすることを主目的とした研究である。臓器移植においてrecipient T細胞はdirect/indirect recognitionの2種類の反応を介して活性化する。これらの反応は、移植後二次リンパ組織で起こるとされているが、げっ歯類の研究においては、移植後速やかにdonor 由来のAPCが処理されるため、Direct recognitionは短命であることが報告されている (Cell report 2016)。内皮細胞のHLA class IIは誘導性たんぱく質分子である。ヒト内皮細胞はげっ歯類と異なり、IFNγで活性化させるとCD4 T細胞を活性化することが報告されている (JCI insight 2017)。つまり内皮細胞HLAを介した移植後のDirect Recognitionの重要性が問われている。本研究では、Direct recognition pathwayに関わるCD4 T細胞の挙動とその重要性、DSAの影響について研究を行う。これらの結果は、免疫順応への理解を深めることにつながり、免疫抑制剤の調節や個別化医療、さらにはABO不適合・DSA陽性臓器移植への理解を深めることへとつながる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
IFNγで刺激したヒト内皮細胞に対して、CD4 T細胞アロ応答は上昇した。同定
されたアロ応答性CD4クローンはCDR3領域に偏りが存在し、HLA class I抗体存在下では
上昇、A/B抗体接着内皮細胞では減弱した。MEK inhibitor処理内皮細胞ではIFNγ処理に関わらずPD-L1が高値であり、CD4 T細胞応答を減弱させた。
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| 今後の研究の推進方策 |
ドナー臓器に対するdirect recognitionの制御は、移植直後において非常に重要で
あると考えられてきた。本研究により移植後慢性期においてもその制御は重要であり、MAPKを介した内皮細胞活性化は、CD4 T細胞応答を亢進させ拒絶反応へと導く可能性
が示唆された。今後は更なるメカニズムの解明をめざす.
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| 次年度使用額が生じた理由 |
臨床検体解析を行うための費用としていた。当初予定していた検体数を確保するために、年度をまたいでしまった。現在検体数は確保しており、解析も開始している。
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